在各企业竞相角逐K药、O药领跑的PD-1/L1赛道时，一个被业界称为“二代PD-1”的肿瘤免疫药物曾经成为大家的期待，预计可以颠覆肿瘤免疫治疗格局。而这一期待在2021年伊始被打破。
1月20日，被业界称为“二代PD-1”的M7824一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）Ⅲ期研究宣布提前终止。原因是该研究经独立委员会评估，不太可能达到预设的主要研究终点，引发业内震惊。
M7824是德国默克公司的一款可同时靶向PD-L1和TGF-β的在研双功能免疫疗法，也是全球范围内第一个进入临床研究的此类药物，被业界给予厚望。2019年2月，葛兰素史克（GSK）还曾与德国默克就该药达成一项可高达37亿欧元的全球合作协议。
肿瘤免疫2.0时代是什么？M7824为何被称为“二代PD-1”？全球范围目前最有希望的双抗免疫疗法还有哪些？本文与你共同探讨。
肿瘤免疫1.0，或趋于“红海”
100多年前，美国骨科医生William Coley发现链球菌感染引起的免疫应答，可以帮助人体对抗肉瘤。但是随着放疗和化疗技术的出现，Coley的发现并没有引起重视。
然而几乎所有的癌症都是通过放大机体的免疫抑制，逃脱免疫监视得以生存。直到二十一世纪初，通过免疫调节治疗癌症的方法开始被业界广泛关注。
- 2013年，Science杂志将癌症免疫疗法评为“年度突破”之一。
2015年12月，美国FDA公布在一项PD1免疫疗法临床试验，美国总统卡特的黑色素瘤被治愈。
随着PD-1名扬天下，人们开始期待免疫疗法将会彻底改变癌症的治疗。然而近年来，却越来越发现肿瘤免疫单抗治疗或趋于“红海”。一方面在于靶点的同质化及赛道拥堵，另一方面在于肿瘤免疫单抗的“弊端”急需找到方法“修补”。
根据《Nature Reviews Drug Discovery》在2019年发布的报告“Combinations take centre stage in PD-1/PD-L1 inhibitor clinical trials”，截至2020年9月全球已经注册了4400个PD-1（L1）单抗临床试验。尤其是近两年来增长高速，2019到2020年的增长几乎与2017到2019年两年的增长相当。
此外，目前临床上的免疫疗法，主要原理是通过抗体阻断免疫抑制通路，重新激活免疫系统，从而攻击癌细胞。比如，PD-1/PD-L1抑制剂在正常免疫反应中激活T细胞的活性。
然而单抗免疫疗法有一个重大缺陷，即只对一小部分患者有效。比如，PD-1/PD-L1单抗只对不到20%的患者有疗效。
因此，如果能找到更多像PD-1/PD-L1这样的主要通路，或许就能控制或治好80%-90%的肿瘤。
这也是双抗甚至多靶点协同调控对于未来药物治疗的重要意义，被称为肿瘤免疫2.0时代。
被给予厚望的“二代PD-1”
Insilico Medicine是一家致力于用人工智能研发新药的公司，其目标是研发长生不老药。
通过使用Insilico Medicine智能软件，约翰·霍普金斯大学研究者发现了导致免疫检查点抑制剂失效的一个重要原因可能是肿瘤细胞产生的转化生长因子TGF-β。
在各种癌症中TGF-β信号通路的激活与FOXP3密切相关，FOXP3为Tregs的特异性标志物。肿瘤通常伴有Tregs浸润生长，这与癌症的不良预后密切相关。因此阻断TGF-β蛋白质或可有效防止肿瘤复发的情况出现。
针对这种情况，研究人员发明了一种新型、双功能免疫治疗药物Y-traps（形状为“Y”形），由靶向抗体组成，融合到 “traps”中，可使免疫抑制分子失活。同时，为屏蔽TGF-β的作用，基于TGF-β天然受体也设计了一个“traps”。
他们设计了两种不同类型的Y-traps，2018年2月，该项突破性成果被发表在《Nature Communications》杂志上。
- 一种由CTLA-4抗体与TGFβ trap融合而成；
另一种由PD-L1抗体与TGFβ trap融合而成。
而默克的M7824就是基于约翰·霍普金斯大学研发的PD-L1抗体与TGFβ trap融合双抗。
2018年6月的ASCO年会上，默克首次发布了M7824试验数据：
- 临床前动物实验的有效率达100%；
17位HPV相关癌症患者临床试验，一位患者肿瘤完全消失，4位患者肿瘤明显缩小，1位患者肿瘤稳定不进展，总的有效率高达 41.7%。
此后，M7824进行了全癌种布局，在胸腺癌、乳腺癌、胰腺癌、小细胞肺癌等多癌种进行临床试验。
2018年12月，基于同年10月ESMO大会上公布的M7824治疗胆管癌的最初数据，FDA授予M7824治疗胆管癌的孤儿药资格认定。
2020年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，默克更新了M7824二线治疗晚期NSCLC的3年随访数据。结果显示，40例接受1200mg q2w剂量的患者，三年总生存（OS）率达到23.3%，在PD-L1超高表达（≥80%）人群中，三年OS率可达到66.7%。
然而新药研发路程就是如此的充满不确定性，一朝天堂一朝地狱。
在回顾了正在进行的M7824一线治疗PD-L1高表达IV期NSCLC患者临床研究INTR@PID Lung 037（NCT03631706）总体数据后，2021年1月19日，M7824临床试验被独立数据监测委员会建议停止。因为该研究不太可能达到共同主要终点，特别是无进展生存期。
INTR@PIDLung 037研究是一项多中心、随机、开放、对照研究，旨在评估M7824 vs帕博利珠单抗（K药）一线治疗PD-L1高表达晚期NSCLC的疗效。
共招募了584例受试者，分别接受每2周静注M7824 1200mg或每3周静注帕博利珠单抗200mg治疗，直至疾病进展。
主要终点为独立评审委员会(IRC)评估的无进展生存期和总生存期。
基于这一建议，德国默克决定终止该项研究。
然而，M7824的失败不能否定多靶点协同调控的趋势。此次失败的主要原因或在于M7824既往公布的研究中样本量都不大。因此大样本量、头对头研究的对比还是非常重要。
就像此前提到的，解决一代PD1疗法的缺陷, 阻断癌细胞的免疫逃逸机制仍然是目前制药领域前沿地带。
“肿瘤免疫2.0”下一个希望在哪里
1960年，纽约罗斯威尔公园纪念研究所的Nisonoff及其合作者在一篇Science论文中，首次提出了双特异性抗体（Bispecific antibody，BsAb）的原始概念。
截至2020年10月，全球已有3款双抗药物获批上市（两款在售，一款退市），适应症包括肿瘤和血友病。
截止目前全球共有超过85个处于临床阶段的商业化双抗管线，约86%的临床适应症为肿瘤。
按照工作机制可分为三大类：
1、T细胞连接器（T-cell engagers）：最常见是CD3+X靶点，该类双抗可同时结合T细胞和肿瘤细胞，将两者拉近，让T细胞更好的发挥肿瘤杀伤作用（分泌穿孔素等）；
2、协同抑制免疫检查点：代表的是PD(L)1+X靶点，该类双抗通常可直接使用药企已有的PD(L)1序列，主要目的是进一步减少T细胞免疫抑制状态，提升疗效；
3、协同抑制受体激酶：同时抑制EGFR、HER2等受体，减少肿瘤旁通路激活导致的耐药；也可同时结合同一受体的2个表位。
全球热门研究靶点主要集中在：
- T细胞连接器：CD3/OX40 (CD134)/4-1BB(CD137)/CD40；
- 协同抑制免疫检查点：PD-1/PD-L1/CD47/CTLA4；
- 协同抑制受体激酶：EGFR/HER2。
▲ 部分双抗同靶点在研企业
在中国企业已披露的双抗（包括临床和临床前管线）中，CD3、PD-1、PD-L1为最多的3个靶点。显示出中国双抗领域尚未进入热门靶点扎堆的阶段，竞争尚不充分。此外，中国本土企业尚无临床III期及上市的管线。
基于双抗生产的难点在于如何避免链错配问题，于是有了“单抗看分子、双抗看平台”的行业共识。
目前可解决双抗组装问题的全球代表性技术平台包括：
- 罗氏制药的Knobs-into-Holes、CrossMab、ART-Ig技术平台；
礼来制药的Orthogonal Fab IgG技术平台；艾伯维的DVD-Ig技术平台；赛诺菲的Nanobody；安进的BiTE技术平台。
中国在双抗技术平台方面，拥有自主知识产权的包括友芝友的Ybody、健能隆的iTAB、康宁杰瑞的CRIB及岸迈生物的FIT-Ig平台技术。
而大多数中国企业则通过对外合作的方式，获得双抗平台技术，比如百济神州与安进的BiTE合作，信达生物与礼来、罗氏的合作。
因此，拥有领先技术平台或与之合作的企业或将更能在双抗领域突出重围。
回到默克的M7824，目前同样在PD-L1+TGFβ领域进行双抗研究的还有中国的恒瑞医药和普米斯生物，在临床I期。我们仍然期待有好的结果。
而除了双抗，三抗、四抗也纷纷进入了研发和临床阶段。
- 2019年5月，基石药业从瑞士Numab公司引进单价三特异性抗体片段分子ND021在大中华区、韩国和新加坡的独家开发和商业化权利；
- 2019年11月，为了同时激活CD28和CD3受体，赛诺菲的研究人员设计了一种三特异性抗体；
- 2019年12月，三生国健与Numab公司达成合作，将基于Numab的技术平台，开发和商业化一系列用于癌症治疗的新型多特异性抗体；
- 2020年6月，NMPA审批通过百利药业的PD-L1/4-1BB/CD3/TAA四抗进入临床试验；
- 2020年7月，君实生物与Revitope达成合作，引进其二组分三特异性CD3/TAA1/TAA2三抗；
- 2020年8月，Teneobio与GSK、杨森制药达成合作协议，共同开发多特异性抗体肿瘤免疫疗法；
- 2020年8月，泽璟制药宣布与其控股子公司Gensun Biopharma签订协议，就三特异抗体新药ZGGS001进行合作开发并获得在大中华区的专利独家授权；
- 2020年12月，恩沐生物宣布其CD3/CD19/CD20三抗CMG1A46将于2021年4月启动I期临床试验。
我们仍然对肿瘤免疫2.0时代的到来充满希望。
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