21世纪经济报道记者 季媛媛 上海报道 尽管顶着近20年来首个被FDA批准上市的“神药”光环，但渤健（Biogen）阿尔茨海默症（AD）治疗药物Aduhelm (aducanumab) 自上市以来却是一波三折，争议不断。特别是2021年下半年以来，Aduhelm就先后遭遇了重要市场上市受挫、限制使用、销售业绩惨淡、销售团队解散等一系列负面影响。
今年4月22日，渤健宣布决定撤回Aduhelm在欧洲的上市申请。在此前举行的专家会议上，欧洲人用药委员会向渤健表示，公司提供的Aduhelm临床疗效数据不足以支持其获得潜在批准。去年12月，诸多专家投票明确反对这款备受争议的阿尔茨海默病药物获得授权。另外，4月初，渤健Aduhelm还遭遇了监管重创，美国医疗保险和医疗补助服务中心在经过对试验数据和患者反馈的研究后，宣布将限制Aduhelm在美国联邦医疗保险（Medicare）内的覆盖范围，仅限于参加临床试验的患者。
而在近日，21世纪经济报道记者获悉，由于Aduhelm获得美国FDA批准后争议不断，上市后的业绩表现也不如预期。据渤健公布2022年第一季度财报，公司总营收25.23亿美元，同比下降6%。其中，Aduhelm第一季度销售额为280万美元。要知道，渤健曾对Aduhelm寄予厚望。知名金融机构路孚特的十余位分析师曾联合预测：Aduhelm在上市后销售额一个季度可能会突破1079万美元。渤健当初也曾扬言要在至少900个网站上出售Aduhelm。
目前，公司首席执行官Michel Vounatsos宣布离职，即将结束五年多的任期。渤健在财报中也透露，将开始寻找新的首席执行官（CEO）。而Michel Vounatsos将继续担任CEO兼董事会成员，直至找到新的接任者。
眼下，接二连三的打击，使得Aduhelm深陷泥沼，也让阿尔兹海默症药物研发成为“黑洞”，市场前景未明。
失色的“神药”Aduhelm
在去年6月，美国FDA宣布批准渤健/卫材公司Aβ（β淀粉样蛋白）抗体 Aduhelm用于治疗早期阿尔茨海默病患者的生物制品许可（BLA）申请。Aduhelm被认为是自2003年以来FDA批准的首个治疗AD的新药，更是有观点称这将成为首个能够减缓阿尔茨海默病患者临床衰退的疗法，并将成为首个证明清除β-淀粉样蛋白可以带来更佳临床结果的疗法。
然而，在获批消息出现后，三位知名教授宣布从美国食品和药物管理局（FDA）咨询委员会离职，以抗议该机构批准渤健的阿尔茨海默症新药Aduhelm上市。 不过，也有FDA发言人通过电子邮件回应称：“FDA考虑了咨询委员会的意见，权衡了新药申请提交的整体证据，也考虑到了阿尔茨海默病患者几乎没有其他治疗选择的糟糕现状。基于此，FDA得出结论，加速批准Aduhelm是合适的。”
之所以加速获批主要是基于全球患有阿尔茨海默症的人群实在庞大。根据《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，全球大概每3秒钟就会产生一位痴呆患者，预计到2050年，全球的痴呆患者数量将达到1.5亿，这当中有约60%~70%为阿尔茨海默病患者。
但是庞大的市场需求并未给渤健带来可观的收入。据渤健2021年财报，Aduhelm自2021年6月上市以来销售额仅300万美元，2022年第一季度显示，Aduhelm销售额为280万美元。对于Aduhelm销售惨淡的情况，早在去年财报披露电话会议上渤健高管表示，2022年4月份医疗保险将考虑如何覆盖Aduhelm，预计之后药物的销量将会加速。这意味着，眼下Aduhelm销售惨淡与产品没进医保直接挂钩。
根据公开信息，Aduhelm的剂量按体重给药，每公斤为10毫克。一个平均体重75公斤的患者，每年治疗费用为5.6万美元。体重更高，治疗费用也会相应增加。在没有报销的情况下，每年5.6万美元的治疗费。此外，阿尔茨海默症患者若选择使用Aduhelm，需要长期用药，即每年都需要5.6万美元的支出，这对于普通的美国家庭来说压力较大。而有机构预计，进入医保后，参保患者只需支付1万至2.5万美元。
据了解，也正是由于Aduhelm商业化未达预期，在2021年12月，渤健就已经开起了大规模裁员计划，主要被裁人员也是Aduhelm商业化团队，目的是在Aduhelm商业化受挫的情况下节省成本。不过，即将离任的Vounatsos在投资者电话会议上也表示，此举并不意味着渤健准备完全放弃Aduhelm以及阿尔茨海默症治疗领域。渤健未来将与卫材继续合作开发第二款阿尔茨海默病药物lecanemab，预计将在今年6月之前完成滚动提交。
此外，Lecanemab已在去年6月获FDA突破性疗法认定。根据卫材和渤健披露的临床试验数据结果，lecanemab能够选择性结合以中和和消除可溶性、有毒的淀粉样蛋白-β (Aβ) 聚集体（原纤维），这些聚集体被认为有助于AD中的神经退行性过程。
如此，渤健在Aduhelm未能抢占的阿尔兹海默症市场份额，能否靠lecanemab获取，成为一大悬念。
AD新药研发成“巨坑”
有业内人士指出，上市317天后，Aduhelm已经濒临死亡，让其成为距离打败阿尔茨海默症最近的“失败者”。实际上，在阿尔茨海默症研发领域遭受挫折也是行业普遍存在的现状，阿尔茨海默病的新药研发被认为是一大难题。根据美国药物生产与研发协会数据显示，全球累计在阿尔茨海默病上的研发投入超过6000亿美元，失败的临床药物超过300种，失败率高达99.6%。
另据美国药品研究与制造商协会（PhRMA）的报告数据显示，从1998-2017年，全球有146款阿尔茨海默病药物进入临床试验“终点”，仅4款药物成功走向市场。也就是说，每37种药物中只有1种药物能获得“成功”。
这也是有现实案例存在，据公开资料显示，2012年，强生/辉瑞的单抗药物bapineuzumab在III期临床惨遭失败； 2016年，新加坡生物技术公司TauRx的LMTX宣布III期临床试验未能改善患者的认知功能宣告失败；2016年，礼来III期临床药物Solanezumab没有达到主要临床终点，宣告失败；2017年，默沙东宣布停止开发BACE抑制剂药物verubecestat；2018年，强生宣布其终止了BACE抑制剂atabecestat II/III期临床试验。
另据2016-2020年阿尔茨海默症治疗药物临床研究数据统计，截至2020年，正在进行阿尔茨海默症治疗临床试验的药物有121种。其中，12 种( 9.9%)药物用于增强认知功能，12 种药物( 9.9%) 用于改善神经精神和行为症状，97 种( 80.2%) 药物为疾病改善治疗。进行疾病改善治疗的96 种药物中，以Aβ为主要靶点的药物有16种( 16.5%) ，以tau蛋白为主要靶点的药物有17 种( 11.3%) 。抗Aβ药物中，小分子6种，单克隆抗体或生物疗法10种。抗tau药物包括4个小分子和7个生物制剂。其中，包括渤健、礼来、罗氏在内的制药巨头都将目光聚焦于β-淀粉样蛋白，与此同时中国诸多药企已经开始尝试不同的机制和靶点。
在谈及研发难度的原因时，有药企高管在接受21世纪经济报道记者采访时表示，目前，我们对阿尔茨海默病的发病机制还不是很清晰，由于该疾病存在较多假说，但没有一个假设是被完全证实，这也使得研发之路遭遇诸多难题。另外，阿尔茨海默病发病周期很漫长，想要通过一些生物标记物去检测，或者通过一些生物标记物去随访疾病进展，再或者通过生物标记物去设计临床试验的终点，都非常困难。
但越是如此，市场上急需相关的药企投入阿尔茨海默症治疗领域加速药物研发。上海交通大学附属第六人民医院老年病科行政主任郭起浩教授此前在接受21世纪经济报道记者采访时也介绍，阿尔茨海默病的治疗方法主要还是以药物治疗为主。在研药物的研究方向也主要聚焦在轻度损害（MCI）上，通过减少Aβ沉积，以达到防止他痴呆的目标，起到二次预防的效果。
“不同的药物，包括在研的药物，可能会对某一个范围的病人效果比较好的同时，对病情较轻或过重的病人可能效果有限，我们也都期待有新的药物可以早日研发成功，早点服务大众。”郭起浩称。