✔ CD47类药物的毒性问题是开发的一个重大挑战。天境生物在早期抗体筛选过程中就有针对性地筛选出与正常红细胞结合力弱的抗体，因此lemzoparlimab与红细胞的结合力比较微弱，能最大限度地降低贫血等血液学副作用的发生。
成立于2016年的天境生物，在公司网站上写下了它的使命愿景——“持续开发创新生物药，真正改变患者生活”。这家成立仅有4年的创新药研发公司，前不久因与跨国药企艾伯维达成总价值近30亿美元的战略合作而引发全球关注。
9月4日，两家公司宣布就天境生物正在开发的CD47单抗lemzoparlimab（TJC4）达成战略合作，艾伯维从天境获得lemzoparlimab在中国大陆、中国香港和中国澳门以外国家或地区的开发和商业化权益。交易包括1.8亿美元的首付款、首笔里程碑付款2000万美元，后续最高可达17.4亿美元的里程碑付款，以及上市后基于全球净销售额的两位数比例的分级特许权使用费。协议还授予未来双方在CD47相关治疗方案方面扩展合作的权利。
就在合作宣布的当天，天境生物还同时公告，已达成通过私募配售（PIPE）融资4.18亿美元的协议。此次投资者财团由高瓴资本牵头，GIC（新加坡政府投资公司）作为重要投资人，另外还包括多家知名的亚洲和美国生物科技投资基金。
“这应该是中国生物制药企业向海外授权的交易中最大的一笔”，天境生物首席财务官朱杰伦先生在媒体会上表示。对于同步公告的由高瓴领投PIPE，他告诉大家：“这是过去五年全球生物科技领域最大的融资（不包括有战略投资的融资），同时也是中国国内的生物科技公司历史获得的最大的单个投资。”
事实上，今年1月登陆纳斯达克的天境生物一直是资本市场的宠儿。尽管还未有一款产品上市，但公司股价已从上市时的14美元一路摸高至如今的接近40美元，成为今年上半年股价涨幅最大的中国生物技术公司之一。
天境生物IPO至今的股价变化
那么，天境生物是凭借什么在如此短的时间内获得艾伯维和众多资本青睐的呢？
做全球标准的创新药
在天境生物创始人、荣誉董事长主席兼董事臧敬五博士看来，这是因为“天境生物从一开始组建公司之初就定位做创新生物药，且目标是做全球领先的创新药”，这个定位使得公司“能够真正研发出全球的创新药，而这次与艾伯维的合作就是一个非常好的证明”。
此次与艾伯维的战略合作，核心资产就是天境生物自主研发的CD47单抗lemzoparlimab。CD47是当前肿瘤免疫最热门的靶点之一，已有至少15款靶向于该靶点的抗体和融合蛋白正在开展临床开发。今年4月，吉利德以总价49亿美元的高价收购了CD47抗体开发公司Forty Seven，将“CD47热”进一步推高。
然而，这类药物的开发有一个重大挑战，就是毒性问题。人体红细胞也会表达CD47来防止其被免疫系统破坏，因此靶向于CD47的治疗药物会导致剂量限制的血液学毒性反应，引发严重贫血。一些项目，如Celgene的CC-90002因此停止开发。
臧敬五博士介绍，天境在着手研发时就注意到了这个问题，并且决心要做出具有差异化的创新产品。有别于其他公司通过改良给药方案（即给予较低的启动剂量清除老化红细胞，刺激新生红细胞产生）来减少血液系统副作用，天境生物在早期抗体筛选过程中就有针对性地筛选出与正常红细胞结合力弱的抗体。因此lemzoparlimab与其他在研CD47抗体不同，其与红细胞的结合力比较微弱，能最大限度地降低贫血等血液学副作用的发生，有潜力成为同类最优（best-in-class）的产品。
lemzoparlimab（TJC4）与红细胞仅有轻微的结合，不会产生溶血
临床前试验已经证明，lemzoparlimab与红细胞仅有轻微的结合。目前该药正在中国开展针对AML（急性髓系白血病）和MDS（骨髓增生异常综合征）患者的Ⅰb/Ⅱa期临床试验。在全球CD47抗体竞争中，研发进度仅落后于Forty-Seven的magrolimab。另外，在美国开展的Ⅰ期试验已经完成，天境表示，lemzoparlimab研究结果良好，受试患者单注射给药从1mg/kg至30 mg/kg剂量范围内，研究过程中没有观察到剂量限制性血液学毒性。具体的数据将在今年11月的癌症免疫治疗学会年会（SITC）和12月的美国血液学会年会（ASH）等国际学术会议上发布。
很显然，这个具有差异化创新的CD47抗体引起了艾伯维的兴趣，并与天境达成了合作协议。除了lemzoparlimab，艾伯维还获得了两个基于lemzoparlimab开发的双抗的优先选择权，这两个双抗分别靶向于CD47×PD-L1和CD47×GM-CSF，也行将将进入临床开发阶段。
创新要转化为价值
“创新一定要转化成价值”。在天境生物从创新到价值的转变过程中，对外合作占有相当重要的位置。
天境生物与全球和国内多家企业都建立了合作关系。该公司一方面通过自主开发和引进项目构建起具有高度差异化的创新产品管线，另一方面也积极对外授权资产，通过合作将产品推向全球，并获得继续开发的资金，以形成良性循环。
天境生物与多家国内外企业达成合作关系
虽然在此之前天境生物已经向韩国ABL Bio以及国内的乐普医药和石药集团转让过项目，但是与艾伯维的交易是天境生物成立以来开展的首个真正的跨境对外授权交易，且金额可观。而且这笔交易不是单纯的海外权益转让，是双方在多方面的战略合作。
艾伯维在生物药研发、生产和商业化上的能力将帮助天境走向全球市场，并提升天境的生产工艺能力。在临床开发过程中，艾伯维将与天境共享海外临床数据，帮助产品在中国快速上市。此外，双方还将评估lemzoparlimab与艾伯维的重磅Bcl-2抑制剂Venetoclax联用治疗AML的疗效和安全性。
臧敬五博士表示，今后该公司还会继续积极开展类似的合作，加速在研管线内产品的价值转化。
另一方面，高瓴牵头的融资不仅为天境带来研发所需的资金，而且这些战略投资者也将为公司的发展起到重要的作用。例如，天境可以有机会与高瓴的被投企业开展各方面的合作，并利用高瓴的医院资源提高天境在临床研究上的效率和质量。
真正步入2.0阶段
IPO完成后，天境生物告诉投资者，公司正在从1.0阶段跨入2.0阶段。而臧敬五博士认为，此次与艾伯维的战略合作协议以及所达成的PIPE这两个里程碑事件，“标志着天境生物正式进入2.0阶段”。
天境生物的发展阶段
他告诉大家，天境生物正计划在杭州建立GMP生产基地，为今后中美两国的临床开发以及上市后生产药物。另外，今年8月，公司任命了在生物医药领域拥有丰富商业化经验的朱益飞先生担任首席商务官，负责公司商业化布局，组建商业化团队。预计明年将会有首个产品在中国申报上市，2022年启动销售。届时，天境生物将从一家研发公司转型成为拥有研发、生产、销售全产业链的创新生物药公司，真正实现创新的价值转化。
目前，天境生物管线内有十多款创新产品，正在积极开发中。臧敬五博士介绍，该公司已经专门成立了转化医学部，开展生物标志物的研究，以提高临床开发成功率。后续该公司将会不断地有创新产品在国内外上市，真正造福中国以及全球的患者。
参考资料：
天境生物官网，Evaluate、BioCentury等
总第1132期