今年，热播剧《都挺好》中总爱搞事情的苏大强，一家随时可能会给客人上错菜的“忘不了餐厅”，唤起大众对于阿尔茨海默症的关注。针对这一尚无有效疗法，甚至连临床诊断也困难的病症，近日有研究团队发表了一种血液检测新技术，无创伤，一个小时便可得到结果。这是噱头还是新希望？
出品：科普中国
制作：谭璞
监制：中国科学院计算机网络信息中心
随着《都挺好》和《忘不了餐厅》的热播，一种名为"阿尔茨海默症"（ Alzheimer's Disease，缩写AD）的可怕疾病逐渐走入了大家视野。这种病俗称老年痴呆（不过我们不提倡这种叫法），患病后，患者会渐渐失去所有记忆，连自己是谁都忘记，直到死亡。目前我们尚无有效的治疗方法，但可以通过早诊断、早介入改善患者的生存状况。
图1 图片来自《都挺好》剧照
可是，阿尔茨海默症的临床诊断困难重重，严重依赖核磁共振成像等创伤大、成本高的检测方法。近日，新加坡国立大学助理教授 Huilin Shao 领导的研究团队发表了一种检测新技术，只需对病人的血液进行检测，一个小时便可得到结果。
这种方法可靠吗？究竟是噱头还是新希望呢？
首先我们还是回归到疾病本身，看看它究竟是怎么回事。
一、为什么阿尔茨海默症的早期诊断这么难？
阿尔茨海默症是一种典型的"老年病"，该病主要在老年期（大于65岁）发病，且发病率会随着年龄的增长显著上升。随着人均寿命和人均预期寿命的不断提高，这种病为个人、家庭和社会带来的影响越来越大。
阿尔兹海默症患者的典型症状，包括短期记忆能力下降，智力水平下降，情绪不稳（该病被俗称为痴呆的原因就是来自于这些症状）等等。打一个不是很恰当的比方，阿尔兹海默患者的大脑有一点像一个写入功能损坏，读取功能受损的硬盘。虽然它的发病年龄普遍较高，也比恶性肿瘤一类的疾病要缓慢很多，但由于病程发展到晚期后，患者的生活质量和行为能力会受到很大的削弱，它还是被大家公认为最痛苦的老年病之一。
雪上加霜的是，阿尔兹海默病的发病机理迄今尚不明确，至今也没有治疗阿尔茨海默症的特效药，已有的治疗手段仅能维持或减缓认知能力衰退的速度，而不能逆转已经恶化的痴呆。
这些都使该病的早期诊断与介入显得十分重要。可到目前为止，阿尔兹海默症的临床确诊仍然严重依赖核磁共振成像，PET成像，脑脊液蛋白标记物定量等创伤较大或成本较高的检测方法。在没什么人愿意往自己脑袋上钻个洞的情况下，阿尔兹海默的早期筛查也只能依赖神经心理学测验这类特异性一般的检查方法。
△ 图2 脑脊液分布图 浅蓝色部分为脑脊液。获取脑脊液需要深入颅骨及硬脑膜下，非常复杂及危险。图片来自脑脊液维基百科
二、通过检测血液来诊断早期AD并非首创 已有多种方法
阿尔茨海默症的研究现状，以及现有技术的局限性使得开发基于血清的阿尔兹海默症早期筛查手段成为了一个近年来比较火热的研究领域。毕竟比起颅骨钻洞才能获取的脑脊液，获得病人的血液样本实在是一件非常容易的事。
由于是一个新兴的研究领域，关于到底什么样的血清检测方法对诊断阿尔兹海默病最为有效还远远没有定论，笔者愿以微薄之力对近一两年来较为有影响力的几种新的通过血清标记物检测阿尔兹海默的方法做一下简单的梳理。
1. 通过分析大脑神经元损伤进行诊断
准确的说，是通过检测血清神经丝轻链蛋白，分析大脑神经元损伤，来做判断。
神经丝轻链蛋白NfL,是一种广泛存在于神经元之中的蛋白质。当神经死亡时（脑组织受损），这种蛋白会被释放进脑脊液中。一部分神经丝轻链蛋白NfL能够通过血脑屏障进入血液。德国神经退行性疾病中心（DZNE）、Hertie 临床脑研究所（HIH）和Tuebingen大学的科研人员于今年在《自然.医学》（Nature medicine）杂志发表的文章指出，血清中浓度与痴呆相关的基因突变有关联。
通过超敏免疫定量法，检测血清中的神经丝轻链蛋白浓度，能够在发病前十余年预知疾病隐患的存在。
但是，通过下图中的数据不难看出，有无突变的两组数据间并没有很明确的界限，想要依靠单一参数做出定性诊断并不容易。
△ 图3 红色数据采集自痴呆相关突变携带者，蓝色为无突变患者。横坐标为距离发病的年数。可看出在发病前十年左右红蓝之间就有区别。图片来自参考文献1.
2. 通过检测异常沉积的疾病相关蛋白来做诊断
准确的说，是通过检测血清中异常浓度的淀粉样蛋白β（Aβ）碎片，进行诊断。
淀粉样蛋白β始终是阿尔兹海默症淀粉样蛋白假说的核心组成部分。这个假说的最新版本大意是：大脑内异常沉积的淀粉样蛋白是导致阿尔兹海默患者大脑损伤和意识衰退的罪魁祸首。淀粉样蛋白的异常堆积也会导致该蛋白的降解出现问题。
基于这个假说，检测血清内的淀粉样蛋白β碎片（特别是Aβ40和Aβ42）浓度，可以做出早于症状产生的预测。
虽然近些年基于这个假说的研究很多，但相当多的文章之间互相矛盾，难辨真伪。以至于最关键的蛋白碎片Aβ42的血清浓度在患阿尔兹海默症后会上升还是下降都没有定论。
△ 图4 不同状态的受试者的血清Aβ40浓度，根据本文的数据，淀粉样蛋白的脑内异常堆积会导致降解受阻，进而导致血清蛋白碎片浓度下降。（图片来自参考文献2）但也有论文展示了与此相反的数据
3. 通过检测蛋白的异常结构来做诊断
具体说来，就是检测淀粉样蛋白β和Tau蛋白的异常折叠。
这个检测方法依然基于淀粉样蛋白假说。根据这一假说，只有出现异常折叠的蛋白才能导致检测淀粉样蛋白β在大脑内的异常沉积。
基于此，一部分科研人员认为，除了检测血清浓度之外，分析血清中的淀粉样蛋白，也可以推测患者是否有能存在淀粉样蛋白构象异常。德国波鸿鲁尔大学（RUB）近些年发表了一系列关于这个研究方向的论文。
这种检测方法简单说来就是，通过测量红外吸收光谱的吸收峰变化，可以得知捕捉到的淀粉样蛋白是否存在异常"抱团"的情况（科学一些的说法是氨基酸序列折叠异常）。由于这一方法的初期版本假阳性率略高，该研究组后续又引入了脑脊液Tau蛋白的异常折叠检测，提高了诊断可靠性（到了这一步，就又得在脑袋上开洞了）。
虽然该研究组展示的数据非常令人鼓舞，但由于技术的独特性，目前跟进这一研究方法的人不太多，暂时还没有大量的临床数据能支撑其在临床诊断上的可行性。
△ 图5 正常的（图A）淀粉样蛋白，与异常的（图B）淀粉样蛋白会产生不同的红外吸收光谱。图片来自参考文献3
4. 通过检测血清里的相关外泌体来做诊断
依然拿血清检测做文章，还可以通过检测其中阿尔兹海默相关外泌体来做诊断。
外泌体是一种广泛存在在血清中的纳米尺寸小囊泡。针对外泌体的研究也是近年来一个非常火热的方向。新加坡国立大学Huilin Shao实验室本次发布的检测方法就属于这一方向。实验室研究人员在更早的一篇文章中指出，血清中的淀粉样蛋白Aβ，特别是异常"抱团"的Aβ，非常喜欢和血清中的外泌体搞在一起。
这篇文章里使用的检测技术并不算惊世骇俗，简单来说就是通过加强版的表面等离子共振技术（SPR），捕获并检测携带有淀粉样蛋白Aβ的外泌体，观察患者血液内是否存在淀粉样蛋白的异常堆积。
这个方法的独特之处在于非常新颖另类，但其文章中的数据明显以针对技术的概念展示为主，临床数据稍显薄弱。而且目前相关的跟进研究还非常少，后续论证更无从谈起，大家保持一个谨慎乐观的态度就好了。
图6 通过表面等离子共振检测携带Aβ的外泌体。图片来自参考文献4
三、快速准确诊断？长路漫漫，其修远兮
读到这里，大家不难发现，目前想单纯通过检测血清标记物确诊阿尔兹海默还有很长的路要走。
其中很重要的一个原因是，由于血脑屏障的存在，能进入血液的阿尔兹海默相关蛋白的浓度实在是太低了。不管是NfL还是Aβ碎片的浓度，都在十来皮克每毫升这个级别。这样低的浓度，几乎已经超出了常规蛋白定量技术能检测到的极限。想要在这个级别上进行定量，各个研究组就只能八仙过海各显神通。而这些"神通广大"的检测技术，可能并没有受到学界的一致认可，检测数据的可靠程度也非常有限（上文提到的某个技术甚至被业内认为是玄学）。
想要获得更"实锤"的数据，拿出一种能广泛应用的，可靠的超敏检测技术是当务之急。
另一个不得不面对的原因是，几乎所有的阿尔兹海默症血清检测手段都是基于淀粉样蛋白假说而展开的。很不幸的是，因为基于该假说的药物研发屡屡受挫，该假说本身也在这几年在承受着质疑。想要找到合适的诊断方法，可能还需要真正搞懂这个疾病的病因。
虽然困难重重，但我们仍然期盼，在不远的将来，人类能够战胜阿尔兹海默这个十分难缠的对手。
参考文献：
1. Preische, Oliver, et al. "Serum neurofilament dynamics predicts neurodegeneration and clinical progression in presymptomatic Alzheimer's disease." Nature medicine 25.2 (2019): 277.
2. Palmqvist, Sebastian, et al. "Performance of Fully Automated Plasma Assays as Screening Tests for Alzheimer Disease–Related β-Amyloid Status." JAMA neurology (2019).
3. Nabers, Andreas, et al. "Amyloid-β-secondary structure distribution in cerebrospinal fluid and blood measured by an immuno-infrared-sensor: A biomarker candidate for Alzheimer's disease." Analytical chemistry 88.5 (2016): 2755-2762.
4. Lim, Carine ZJ, et al. "Subtyping of circulating exosome-bound amyloidβreflects brain plaque deposition." Nature communications 10.1 (2019): 1144.