来源：界面新闻
记者 | 田思奇
在疫苗研发还需一年甚至更长时间的背景下,寻求特效药治疗新冠病毒感染者,帮助各国尽快恢复经济秩序,仍然是疫情期间的最佳解决方案。
为了尽早找到有效疗法,世卫组织主办了“团结试验”项目,比较四种抗病毒药物或药物组合的安全性和疗效。世卫组织称,一般随机临床试验的设计实施需要数年时间,但“团结试验”会把所需时间减少80%,还可以避免多个小规模试验提供的证据不足的风险。
可以参与试验的是已经住院的新冠确诊成年患者,他们将被随机分配到5个组:当地标准护理、或标准护理加瑞德西韦、加氯喹或羟氯喹、加洛匹那韦和利托那韦、加洛匹那韦和利托那韦和干扰素β-1a。
然而出于安全担忧,世卫在周一(5月25日)宣布暂停项目中抗疟疾药物羟氯喹的试验。尽管特朗普亲自“试药”强调无副作用,但上周一项研究表明羟氯喹或增加患者死亡风险。
另一方面,美国国家过敏和传染病研究所和吉利德科学公司在4月底为股市带来好消息,称初步试验证实后者开发的药物瑞德西韦有效。5月1日,美国食品药品监督管理局(FDA)随即紧急授权使用瑞德西韦,让药物研发再度回归聚光灯下。
由此,“团结试验”中还剩下瑞德西韦,洛匹那韦/利托那韦和干扰素β-1a。日本也正使用治疗流感的法匹拉韦。利巴韦林也入选中国国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》。谁最有可能成为下一个“人民的希望”?
被“淘汰”的羟氯喹
在特朗普热情“带货”并亲自服用后,抗疟疾药物羟氯喹名声大噪。巴西卫生部也对羟氯喹提供官方背书,总统博索纳罗公开表示自己为母亲留了一盒药。
然而医学期刊《柳叶刀》上周发布的一篇研究指出,对多个国家数百家医院9.6万名患者的观察发现,羟氯喹不仅对治疗新冠肺炎无效,还增加了患者死亡的可能。
按照世卫组织总干事谭德塞的说法,正是这篇研究让世卫叫停羟氯喹的试验。
还有医生指出,羟氯喹有很强的副作用,特别是它可以引起心律失常。在5月25日宣布自己已经停药后,特朗普再次强调羟氯喹没有副作用,“只得到了好处”。
缩短疗程的瑞德西韦
新冠病毒是一种RNA病毒,病毒的复制与病情严重程度直接相关。只要尽量抑制病毒复制,就有希望减轻病情。例如曾用于对抗埃博拉病毒的瑞德西韦可以通过抑制RNA依赖的RNA聚合酶来对抗新冠病毒。
由于较早公开积极的试验结果,瑞德西韦一度成为最受关注的新冠药物。4月29日,吉利德公布了对重症患者使用瑞德西韦的临床试验结果。两组重症患者的中位临床改善时间分别为10天与11天,除意大利外,两个治疗组中第14天的总死亡率为7%——而世卫组织此前数据称,新冠肺炎重症患者死亡率超过50%。
美国国立过敏和传染病研究所(NIAID)的试验结果也表明,瑞德西韦治疗组患者恢复更快,平均从15天缩短为11天。这项针对1063例患者的试验初步结果于5月22日在《新英格兰医学杂志》网站上。
这意味着瑞德西韦在缩短患者恢复时间方面显示出积极作用,重症患者住院时间减少也有助于减轻医疗系统负担。但试验并没有证明瑞德西韦可以降低患者死亡率。
抗流感的法匹拉韦
法匹拉韦(又称阿维甘)与瑞德西韦作用机制类似,但和后者主要用于重症患者不同,法匹拉韦是一种主要用于轻症和中症患者的药物,在日本得到广泛应用。
在2014年的批文中,日本政府对该药物的适应症描述为:对于新型或旧型复发的流感病毒,在其他抗病毒药物无效的情况下可以使用,使用前仍需得到政府批准。
日本厚生劳动省数据显示,截至4月26日,日本国内已经有2000余名新冠患者使用法匹拉韦进行治疗。爱知县藤田医科大学医院正进行有关药物试验,预计8月底完成数据分析。4月,富士胶片也开始在包括麻省总医院在内的多个机构开展法匹拉韦Ⅱ期实验。
但这也意味着截至5月底,仍然没有确凿试验证据表明法匹拉韦可以有效对抗新冠病毒。日本政府已放弃首相安倍晋三的原本设想,不会在本月内正式批准法匹拉韦用于新冠治疗。
此外,安倍也曾在发布会上暗示,法匹拉韦的副作用和沙利度胺相同,可能导致出生缺陷——后者曾在1950和60年代导致数千名婴儿畸形。
“鸡尾酒”疗法:洛匹那韦/利托那韦
洛匹那韦和利托那韦也可以阻碍病毒复制所需的蛋白酶活性,两者合用可治疗获得性免疫缺陷综合征(艾滋)。类似数种药物的联用也称为“鸡尾酒”疗法。
此前,北京大学第一医院呼吸和危重症医学科主任王广发在感染了新型冠状病毒后,发现含洛匹那韦和利托那韦的抗艾滋药物“克力芝”对他有效。
在疫情爆发早期,两名泰国医生也曾表示同时使用治疗中东呼吸综合征(MERS)的抗流感药物奥司他韦和洛匹那韦/利托那韦后,一名患者在两天时间内迅速康复。
目前尚不清楚洛匹那韦和利托那韦改善新型冠状病毒感染者症状的具体机制。美国俄亥俄州立大学病毒与新发病原学中心主任刘善虑在接受《知识分子》采访时指出,从科学和病毒进化的角度讲,冠状病毒和属于逆转录病毒的艾滋病毒差别很大。
《柳叶刀》在5月初发布袁国勇院士团队的临床试验结果显示,在新冠病毒疾病轻中症患者中,早期使用洛匹那韦/利托那韦+利巴韦林+干扰素β-1b的三联疗法,显著加快了病毒核酸检测转阴和症状改善,缩短了住院时间。
干扰素和利巴韦林
干扰素是病毒或其他因素,刺激脊椎动物组织细胞产生的一种能干扰病毒增殖的特殊蛋白质。它并不直接杀伤或抑制病毒,而是通过作用于细胞表面受体,使细胞产生抗病毒蛋白从而阻断病毒的繁殖。
依据其来源,干扰素主要分为3类:α-干扰素来源于白细胞、β-干扰素来源于成纤维细胞、γ-干扰素来源于免疫细胞。其中β-干扰素通常用于多发性硬化症的治疗。
英国生物科技公司Synairgen开发的一种β-干扰素新药正在南安普顿大学医院进行试验,初步结果预计将于6月底公布。Synairgen表示该药物可以刺激哮喘和其他慢性肺部疾病患者的肺部产生免疫反应。
世卫组织“团结试验”项目中已包含“洛匹那韦和利托那韦加干扰素β-1a”的疗法。
与洛匹那韦和利托那韦合用的还有利巴韦林。这种抗病毒药物的机制暂不明确,目前认为可能与病毒的装配阶段有关。利巴韦林已入选中国国家卫健委印发的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》的多个版本,方案建议将利巴韦林与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合应用。
更好的疗法?
从中国、美国、伊朗到新加坡,各国治疗新冠患者的过程中,使用康复患者血浆的疗法也十分常见。这种拥有百年历史的古老疗法本质上是一种“中和抗体”疗法,具有获取容易,见效快的优点。除治疗患者外,还可以用来保护健康的医护人员免受感染。
4月中旬,美国食品药品管理局(FDA)批准了约翰斯·霍普金斯大学医学院一项临床试验,测试新冠病毒康复患者血浆的治疗用途。
但美国范德堡大学教授威廉·沙夫纳(William Schaffner)强调,血浆提供的免疫力不会永远存在,可能有一半抗体在三周时间内消失。
此外,由于康复患者可用的血浆有限,且免疫系统存在一系列不确定的因素,正如南开大学教授潘雷霆所说:“在没有疫苗,没有更好的治疗手段的情况下,借用康复者的血浆对重症病人来说堪称‘最后一道防线’,可以说是‘没有办法的办法’。”
截至5月26日,约翰斯·霍普金斯大学数据显示,全球累计已有550万人确诊感染新冠病毒,其中34万人死亡,223万人康复。
预防自然好过治疗,应对大流行病的最优解仍然是研发疫苗。但《经济学人》文章指出,研制出特效药同样有助于疫苗研发——在给志愿者注射疫苗,再让他们接触新冠病毒观察试验结果的过程里,特效药的存在可以显著降低志愿者所面临的感染风险。