心力衰竭（HF）相关的二尖瓣反流分为原发性和继发性：原发性二尖瓣反流是指二尖瓣组织结构异常导致的瓣膜功能不全；而继发性二尖瓣反流与心室和/或心房的机械或电活动异常有关。这种分类方法在临床实践工作中非常重要，它代表了疾病的自然史和治疗方案的截然区别。
心力衰竭所致的继发性二尖瓣反流面临很多挑战：发病率增加，预后差，诊断困难，治疗方法复杂。并且不同的心衰亚组（HFpEF，HFmrEF，HFrEF）导致的继发性二尖瓣反流的流行病学、病理生理机制、诊断评估指标及预后风险和治疗手段有很大区别。
作者：张蓓蓓，陈琪，刘巍，刘彤 首都医科大学附属北京安贞医院
继发性二尖瓣反流的流行病学
1. 不同心衰亚型中SMR的发生率
与心衰相关的中重度SMR发生率高达30%，来自ESC前瞻性注册研究粗略估计，心衰不同的亚组HFrEF、HFmrEF、HFpEF中重度SMR发生率分别是36%、28%和20%。
如果普通人群中心衰的患病率为1%-2%，中重度SMR的患病率在HFrEF、HFmrEF和HFpEF中分别占总人口的0.3%、0.1%和0.05%。
2. 不同心衰亚型中SMR的死亡率
Rochester流行病学研究表明，SMR死亡率高于正常2.5倍以上。在一定程度上SMR的不良后果是由潜在的心肌损伤引起的。
HFrEF中有SMR较无SMR死亡率增加（adj. HR 1.61; 95%CI 1.22–2.12; P=0.001），其中影响最显著的是EF 30%–40%者（adj. HR 2.37, 95% CI 1.36–4.12; P=0.002），HFmrEF中SMR与死亡率增加相关（adj. HR 1.72, 95% CI 1.24–2.39; P = 0.0012），HFpEF中SMR也与死亡率增加相关（adj. HR 1.40, 95% CI 1.09–1.81; P=0.009）。而对于终末期的心衰患者，SMR失去了独立预后的作用。
不同心衰亚组继发性二尖瓣反流的病理生理学机制
1. HFrEF中SMR的常见机制
对于HFrEF，乳头肌的向后、侧方移位导致瓣叶牵拉是SMR最常见的机制。乳头肌移位会导致乳头肌形态的几何变形（变形方向通常垂直二尖瓣瓣环连线并平行左室长轴），导致瓣叶关闭不全。心肌收缩的机械性不同步进一步加重瓣叶缘对缘闭合线丢失，瓣膜关闭不全。如果左心室局部功能不全（例如后壁基底段心梗），二尖瓣反流通常是偏心性；如果左心室整体功能失调（如特发性扩张型心肌病），反流通常为中心性。二尖瓣瓣环扩张和立体马鞍形扁平导致二尖瓣后叶P3区运动受限出现偏心性反流。
按照二尖瓣反流Carpentier分型，HFrEF-SMR是由于瓣叶收缩牵拉受限导致瓣叶间缘对缘闭合线丢失，瓣膜关闭不全，属于Carpentier IIIb型。
2. HFpEF中的心房SMR
对于HFpEF，瓣环扩张是最常见的结构缺陷，瓣叶没有或只有轻微的牵拉，通常导致中心性SMR，也被称为“心房SMR”（Carpentier I型）。
房颤在心房SMR起重要作用，特别是在HFpEF中，常伴有二尖瓣瓣环纤维化和瓣叶改变的左房重构。左室收缩或舒张功能不全本身引发房颤与充盈压力升高，导致左房扩大和纤维化，二者之间因果关系仍不确定。HFpEF和房颤均导致舒张功能不全和心房结构及电生理重构的同时发生，从而导致心房SMR。
3. HFmrEF中的SMR
HFmrEF SMR中，心房和心室SMR（Carpentier I型和IIIb）常同时存在。HFmrEF中的心房SMR起着重要作用，从左室容量负荷增加发展为心室扩张，并逐渐发展为HFrEF。
心房和心室SMR机制的共同点是瓣叶尺寸和瓣环径与心室和心房大小不匹配。随着房室重构进展，过度的基质转换和纤维化重构激活分子信号传导，限制瓣叶代偿，诱导瓣叶增厚，使瓣膜机械组织特性进一步变差，加重SMR。
继发性二尖瓣反流的诊断方法及严重程度评估
1. SMR的常用诊断方法
经食管超声心动图（TEE）是SMR最常用的评估手段，具有良好的时间分辨率，能够准确区分心衰的亚型。TEE可以更详细地评估二尖瓣装置和MR的病因。比如HFpEF患者瓣膜牵拉不明显，可以首先排除器质性瓣膜病。
2. SMR程度具有动态变化的特性
在全身麻醉的情况下，由于大量镇静剂、脱水及扩血管作用，MR的严重程度可能会被低估；不同水平的血压会影响SMR严重程度变化，应在量化SMR的同时报告当时血压；右室收缩压和左室充盈压与SMR的严重程度有内在联系；观察者自身及观察者间变异性；潜在的左室疾病自然病程中的进展与转归。心衰亚型之间的差异以及SMR的严重程度提供了影响后续治疗和管理的预后信息。
3. SMR程度的定量评估方法（表1，红框）
表1 SMR的严重程度的定义
可以借助PISA法计算有效反流口面积（EROA）和反流速度时间积分（TVI）对反流程度进行判断。EROA评估SMR的严重程度决于左室舒张末期容积（LVEDV）。左室容积通常在HFrEF中最大，在HFmrEF中居中，在HFpEF中最小。用于判断重度SMR的EROA阈值通常在HFpEF中最小，其次是HFmrEF，在HFrEF中最大。
反流分数（RF）=FMR的反流体积/左室总搏出量，也可以评估反流程度。RF方程的分母取决于LVESV和LVEDV。因此，左室总搏出量等于舒张末期与收缩末期容积之差。
所以评估SMR的严重程度，EROA与RF有“两种测量方法不一致”的时候。譬如，在RF≥50%，而EROA为20–30 mm²/a、RegVol为30–45 mL的灰区范围内。这时，要综合考虑SMR的临床相关性。此时需要多次测量RF以减少误差。如果仍不确定，应借助于其他检查如心脏核磁共振成像进一步明确RF。MRI在RF中的临床意义已经得到验证。
4. 不同等级SMR的临床意义（表1，黄框）
轻度SMR在心衰患者中较为常见，其风险与反流的驱动因素有关，与没有SMR的患者相比，合并轻度SMR的患者发生心衰事件的风险略有增加。心脏重塑是由容量负荷增加导致的，由于该过程是逐渐发生的，SMR的进展较为缓慢。
中度SMR发生心衰事件的风险较无SMR增加，伴有进行性容量超负荷和结构重塑，中度SMR患者需要心衰中心密切随访。二尖瓣修补术或置换术对中度SMR是否有益尚不确定。
重度SMR的改善与对治疗反应有关，对于由于那些大量心肌损伤导致储备功能不良的患者，可能需要TMVR、心脏移植、或左室辅助装置。因此，定量阈值不仅可以表明SMR提高了发生心衰事件的风险，更重要的是，可以指导患者接受TMVR治疗而使其而获益。
5. 二尖瓣修补与置换对不同严重程度SMR的影响（表1，绿框）
在COAPT试验的亚组分析中，HFmrEF患者和中度及以上SMR患者也观察到了临床获益，但在HFpEF患者中仍不确定。事实上，由于不同的心衰背景风险，不同的心衰患者可能存在SMR严重程度定量阈值的差异，这些问题需要更多的研究进行验证。
继发性二尖瓣反流的治疗
HFrEF和HFmrEF合并的SMR的一线治疗是指南指导下的药物治疗（GDMT），HFpEF合并的SMR更多是控制危险因素及心房颤动节律的转复。如果优化的药物治疗仍然不能改善HFrEF导致的SMR，对于特定的患者可以启动心脏再同步化治疗的评估；心肌受损较轻而瓣膜反流严重的心衰患者，能够从瓣膜介入治疗中获益，但是心肌受损严重的心衰患者从瓣膜介入治疗中获益有限，需要启动机械循环辅助或心脏移植的评估。
1. 优化的药物治疗
对于HFrEF导致的继发性二尖瓣反流，GDMT是一线治疗方法。β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂以及血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）治疗可能降低左心室负荷、改善心脏的重构，继而缓解SMR。
PRIME随机对照试验中，与对照组相比沙库巴曲缬沙坦明显降低了SMR的定量指标（瓣膜反流体积差为7.3 mL；95%CI 1.9–12.6；P=0.009）。ARNI不仅仅降低了LVEDV，同时也降低LVESV，增加了心输出量，导致瓣叶的牵拉减轻，减少了房室瓣的反流量。在PRIME研究中入选患者的LVEF在25%-50%范围，这表明ARNI可能对HFmrEF同样有益。
对于HFrEF和HFpEF合并水负荷增加的患者，利尿剂的使用可以减轻充血和缓解心衰症状。
但是目前仍然缺乏HFpEF的有效治疗药物，因此无论继发性瓣膜反流程度如何，其治疗还是以心衰症状缓解为目的。同时考虑到房颤在HFpEF导致继发性瓣膜反流中的重要作用，对于该组患者节律转复和心室率控制是同样重要的治疗目标。
2. 心脏再同步化治疗（CRT）
室间的收缩不同步性加重了HFrEF患者的SMR。心脏再同步化治疗可改善SMR，降低这类患者30%-50%死亡率。指南指出，对于左室射血分数<35%，QRS间期>150毫秒且左束支传导阻滞，经优化药物治疗后仍有症状的患者，应予再同步化治疗。
心脏再同步化治疗治疗，一方面心室收缩同步性恢复会增强收缩期二尖瓣关闭的力量，另一方面利于左室逆重塑。
3. 心衰导致SMR的外科治疗
外科开胸的方法处理心衰导致的继发性二尖瓣反流一直存在争议。由于瓣膜环缩术后经常出现二尖瓣反流的复发，因此对于不同期行搭桥手术的SMR患者，外科单纯处理二尖瓣要严格控制其适应证；而对于有存活心肌的证据，需要做搭桥手术的SMR的患者，可以考虑同期外科处理SMR，外科手术方法包括缩环手术和保留腱索的二尖瓣置换术。
当植入环与左室不匹配时，很容易发生SMR的复发，因此对于心衰导致的SMR进行外科处理时选择瓣环成形术还是瓣膜置换术仍然是个有争议的话题；但不管怎样，在进行瓣环成形术时，维持二尖瓣前叶最大开放面积和保留完整的瓣下装置都能改善患者的预后。
4. 介入治疗
✔ 主要介入装置
心衰合并严重SMR患者，若经GDMT和CRT的处理后仍有症状，则预后非常差。介入修复或置换可能改善部分SMR患者的预后。
目前的介入装置大致可分为基于瓣叶的装置（如MitraClip、Pascal）、瓣环成形装置、生物瓣膜植入和乳头肌悬吊术等。其中，瓣环成形装置包括直接瓣环成形装置（如：CardioBand、Mitralign、Millipede）、间接瓣环成形装置（如Carillon）和心室成形装置（如Accucinch）。
✔ 二尖瓣钳夹技术（MitraClip）：MITRA-FR和COAPT研究差异
目前MitraClip是指南推荐的经导管二尖瓣治疗技术，其临床研究包括MITRA-FR和COAPT。
MITRA-FR研究将302例EROA>20 mm²或反流量>30 mL的症状性HFrEF患者随机分为GDMT组和TMVR+GDMT组。在12个月或24个月时，主要终点全因死亡和心衰再住院无显著差异。
COAPT研究入选了614例中重度或重度SMR的HFrEF和HFmrEF患者（EROA>30 mm²或肺静脉反流）随机分为MitraClip+GDMT与GDMT组，2年内所有心衰住院患者的主要终点显著降低，全因死亡率降低，生活质量和运动能力提高。
对于两项研究结果的差异，文献的解释如下：
（i）SMR的严重程度不一样：根据基线EROA测量结果，MITRA-FR（EROA<30 mm²，52%）与COAPT（EROA<20 mm² 14%）研究相比，入选患者SMR的严重度相对较轻；此外COAPT研究对左室大小进行了限制（LVESD<70 mm）。因此MITRA-FR纳入了可能有更多心肌受损的心衰患者，而不是严重SMR患者。
（ii）心衰阶段不同：MITRA-FR入选患者LVEF 15%-40%，而COAPT入选患者LVEF 20%-50%，但平均EF相似（MITRA-FR 33.1%，COAPT 31.3%）。因此MITRA-FR研究可能入选了更多的晚期心衰患者（LVEDV更大），而SMR在终末期心衰患者中失去了预后价值。COAPT研究HFmrEF与HFrEF死亡率或心衰住院率都是20%，但是HFmrEF的样本量相对较小。
（iii）与COAPT相比，MITRA-FR研究入选的心衰患者未接受最大耐受的GDMT治疗，并且在随访期间背景药物治疗变化也非常大。这对结果可能产生影响。
MITRA-FR和COAPT两项研究将会继续随访心衰患者5年，长期的随访结果可能会揭示TMVR处理心衰合并SMR患者临床益处；此外，MITRA-FR和COAPT两项研究的数据会合并分析，进一步识别二尖瓣钳夹术对心衰合并SMR患者的价值，但目前合并数据集的分析结果尚未公布。
最后，尽管COAPT研究中TMVR有明确的临床获益，但其长期死亡率和心衰再住院率仍较高，这反映了两项研究中左室收缩功能不全的严重程度。
总结和展望
心衰患者发生SMR非常普遍，对症状、生活质量、不良心脏重塑、心衰住院和死亡率有显著影响。在HFrEF、HFmrEF和HFpEF的不同亚组中明确SMR的发生机制、精确进行诊断及评估严重程度对于指导SMR的治疗具有重要的意义。
指南指导下的药物治疗是HFrEF的一线治疗方法，应以最大耐受剂量优化药物治疗改善继发性二尖瓣反流。进一步治疗包括对符合适应证患者进行CRT、TMVR，针对晚期心衰进行机械循环支持或心脏移植。同时也需要进行更多的随机试验为SMR治疗包括瓣膜修复提供治疗指导。
文献索引：Philipp E Bartko, Martin Hülsmann, Judy Hung, et al. Secondary valve regurgitation in patients with heart failure with preserved ejection fraction, heart failure with mid-range ejection fraction, and heart failure with reduced ejection fraction. European Heart Journal, 2020; 41(29): 2799–2810.
作者简介
张蓓蓓
■ 北京电力医院心内科 副主任医师
■ 首都医科大学附属北京安贞医院 在职博士
陈琪
■ 首都医科大学附属北京安贞医院睡眠医学中心
■ 病理生理学在读硕士
专栏专家简介
刘巍教授
首都医科大学附属北京安贞医院心内科主任医师，副教授，硕士生导师，博士，先后在新加坡国立大学Tan Tock Seng医院，日本东邦大学大森医院心血管介入中心，美国休斯顿德州医学中心Methodist医院Debacky心血管中心及德州大学医学部接受心内科及心血管介入培训
擅长冠心病诊治，结构性心脏介入治疗
目前担任欧洲心脏病学会委员，美国心脏协会委员，中华医学会心血管分会冠心病与动脉粥样硬化学组委员，北京医学会心血管分会青委会副主任委员，中国医师协会心血管分会青年委员
专栏专家简介
吴小凡教授
首都医科大学附属北京安贞医院主任医师，教授，博士研究生导师，现任安贞医院心内二十一病房B区副主任
入选“教育部新世纪优秀人才”（2012年），“北京市卫生系统高层次卫生技术人才”（2013年）， “北京市百千万人才” （2019年）
主要从事冠心病精准介入治疗和综合防治，精通各种腔内影像与生理学技术在冠脉介入手术中的应用
全国心血管疾病介入诊疗技术培训项目培训基地（冠心病介入）导师
主要社会兼职：中华医学会心血管分会委员，北京心脏协会理事，北京医学会心血管分会青年委员，中国老年保健协会心血管疾病预防与康复专业委员会常务委员，中国医师协会整合医学分会心血管病专业委员会委员，美国心脏病学会委员（FACC）
专栏专家简介
房芳教授
首都医科大学附属北京安贞医院，北京市心肺血管疾病研究所，北京安贞医院睡眠中心主任，主任医师，博士生导师，教授
主要社会兼职：欧洲心脏病协会Fellowship (FESC)，欧洲心脏影像协会成员，欧洲心力衰竭协会成员，亚太结构性心脏病俱乐部成员，中国医师协会睡眠专业委员会心肺学组副组长，中国老年睡眠协会心肺血管疾病组副组长，等
专栏专家简介
刘彤教授
首都医科大学附属北京安贞医院心内科心衰病房，医学博士，主任医师，副教授，硕士生导师
主要研究方向为重症心衰治疗以及心肌纤维化、左室重塑的发病机制及病理研究
主要社会兼职：中华医学会心血管病学会心力衰竭学组委员，中国心血管病研究杂志编委，等
近5年第一作者及通讯作者发表有关临床心衰研究SCI文章20篇，在临床研究中主要负责临床课题的实验设计、心脏影像学资料的分析及数据处理