作者 | （排名不分先后）
宁舒（加州大学戴维斯分校药理学博士在读）
林琳（荷兰皇家科学院Hubrecht研究所博士后）
子荷（瑞士巴塞尔儿童医院肿瘤病理博士在读）
高剂量化疗联合干细胞移植（简称为HDT/SCT）越来越多地被用于包括白血病在内的多种成人和儿童肿瘤的治疗中。
简单来说，就是先给予高剂量、高强度的化疗，然后再向患者体内回输造血干细胞，对于高危组的患者这是一个效果相对不错的选择。
但是关于高剂量化疗方案的制定一直存在争议，在此我们整理了两篇关于尤文肉瘤和神经母细胞瘤的高剂量化疗联合干细胞移植的临床试验报道，帮助大家了解这种治疗方法在儿童实体瘤中最新的进展。
那么，我们什么时候才会接触到高剂量化疗联合干细胞移植呢？对于肿瘤患者来说，常规的治疗方案一般包括:
- 术前化疗（一般由多种化疗药组合形成化疗方案，用于减小原发肿瘤体积便于手术，或者控制肿瘤微小转移灶）;
- 局部控制（常见有手术切除或者原位放疗），以及术后的维持性化疗（医生会根据具体患者情况调整此时的化疗方案，与术前化疗方案可能相同也可能不同）。
那么，当患者对于普通的化疗方案产生耐药性，或者病理提示属于高危、易复发的分类时，就可以选择使用高剂量化疗联合干细胞移植。也就是说，一般情况下，只有属于高危险度分组的患者才可能在后续治疗中接触到高剂量化疗联合干细胞移植这种治疗手段。
图片来源：Unsplash
尤文肉瘤
尤文肉瘤(Ewing Sarcoma, ES)是一种多发于10～19岁的儿童和青少年并且侵袭性很强的骨肿瘤。
目前，对于尤文肉瘤患者有效的分期和治疗的评估主要还是依赖于影像学的检查，比如X光片、CT等。
跟我们上面提到的一样，一般来说，国际上对于尤文肉瘤的治疗方法一般包括了诱导性化疗、局部控制、高剂量化疗联合干细胞移植，以及最近几年十分火热的免疫治疗和靶向治疗。
为了确认高剂量化疗联合干细胞移植相对于传统化疗是否真的有更好的治疗效果，科学家收集了Euro-E.W.I.N.G.99和Ewing-2008两项欧洲临床试验的数据，分析了使用高剂量化疗联合干细胞移植（化疗药物为白消安和美法仑 BuMel）和标准化疗方案（化疗药物为长春新碱、放线菌素D和异环磷酰胺，VAI）的无事件生存期和总体生存期。
无事件生存期：从入组开始到发生任何事件的时间，包括死亡、疾病进展、改换化疗方案、改为化疗加用其他治疗、发生致死性或不能耐受的副作用等种种事件。
对于任一特定年限时长来说，该年限的无事件生存率代表着无事件生存期等于或长于该时长的患者比例。比如，若5年的无事件生存率为50%，那么就表明该组患者中有50%的人无事件生存期等于或长于5年。
总体生存期：从入组开始至（因任何原因）死亡的时间。对于任一特定年限时长来说，该年限的总体生存率代表着总体生存期等于或长于该时长的患者比例。比如，若5年的总体生存率为60%，那么就表明该组患者中有60%的人在入组后生存了5年或以上。
这两项临床试验都是随机对照的，并在多家医学机构进行，而且患者采用的治疗方案是标准化的。也就是说，这两项临床试验从设计上来说是相对严谨的，因此结果也更具有参考价值。
这两项临床试验招募的患者都在50岁以下，都属于高危组，而且普通化疗方案治疗效果并不明显或者原发肿瘤体积大于200mL，并且手术放疗后仍有微小肿瘤病灶残余。最终共有240名患者参与了临床试验，其中高剂量化疗联合干细胞移植组有118名患者，标准化疗组有122名患者。
无事件生存率和总体生存率结果
最后的统计结果显示，高剂量化疗联合干细胞移植组3年无事件生存率为69%（标准组为56.7%），8年无事件生存率为60.7% (标准组为47.1%）；3年总生存率为78%（标准组为72.2%），8年总生存率为64.5%（标准组55.6%）。
从以上数据中我们可以看出，在这两项临床试验中所涉及的高危组尤文氏肉瘤患者中，高剂量化疗（白消安和美法仑）联合干细胞移植能显著并持续地提高临床无事件生存率和总体生存率。
由于近几十年尤文肉瘤在儿童和青少年中的治愈率仅有轻度提高，因此该临床试验结果意义尤其重大。
“编者注：在咨询了欧洲以及国内一些医生后，干细胞移植在尤文肉瘤的治疗中并不常见，本篇文章仅用于传播最新的医学进展，具体治疗方案请遵医嘱。”
神经母细胞瘤
神经母细胞瘤（Neuroblastoma, NB）是最常见的小儿颅外实体瘤，是造成儿童肿瘤患者死亡的主要原因。
与上面介绍的类似，高危神经母细胞瘤患者的标准治疗，一般包括初始诱导化疗，原发肿瘤的手术切除，自体造血干细胞拯救后的高剂量化疗（巩固性治疗），对肿瘤原发部位的放疗和维持治疗。
有研究表明，与单独的标准化疗相比，高剂量化疗与干细胞拯救能改善患者的无事件生存率。国际儿科肿瘤学会欧洲神经母细胞瘤组(SIOPEN)选择使用白消安和美法仑作为高剂量化疗方案，美国儿童肿瘤组织(COG)采用卡铂、依托泊苷和美法仑作为高危神经母细胞瘤的高剂量化疗。
因此，科学家们评估了在联合干细胞移植时，白消安和美法仑的化疗方案是否比卡铂、依托泊苷和美法仑的方案有更高的无事件生存率。
图片来源：Unsplash
共有来自18个国家的128家医院和医疗机构的598名患者参与了这次的临床试验。其中296名采用白消安和美法仑方案，302名采用卡铂，依托泊苷和美法仑方案。
这次试验的患者的入组标准主要是：
1）1～20岁未经治疗的4期转移性神经母细胞瘤或MYCN扩增的2或3期神经母细胞瘤患者，其中MYCN基因的扩增是目前临床上在评估神经母细胞瘤危险度分组时很重要的一个指标，一般认为出现MYCN扩增与高危险度以及预后不良相关；
2）曾接受过一疗程卡铂和依托泊苷用于局部不可切除的神经母细胞瘤，具有MYCN扩增的患者也有资格入组。（注：此处分期标准均与国际神经母细胞瘤分期系统一致，也就是说与国内医院目前普遍采用的标准一致）
无事件生存率和总体生存率结果
这次试验主要观测的指标是3年内无事件生存期，其次观测的指标是5年无事件生存期和5年总生存期。
统计分析显示，白消安和美法仑组患者的3年无事件生存率为50%，而卡铂、依托泊苷和美法仑组的3年无事件生存率为38%。5年的无事件生存率分别是45%和33%。5年的总体存活率分别是54%和41%。
同时，白消安和美法仑组的严重危及生命的以及其他副作用发生率低于卡铂、依托泊苷和美法仑组。从以上结论来看，在巩固性治疗中，白消安和美法仑组要优于卡铂、依托泊苷和美法仑组。
“编者注：根据王景福医生在之前向日葵儿童讲座中提供的信息，国内在高危组神经母细胞瘤患者的干细胞移植方案中，大部分采用的也都是白消安和美法仑方案，但具体方案还请遵照医嘱进行。”
从以上的结果我们可以看出，在尤文肉瘤中，与传统的化疗方案相比，使用白消安和美法仑的高剂量化疗联合干细胞移植疗法在无事件生存率和总体生存率方面都有很大的改善；在神经母细胞瘤的高剂量化疗联合干细胞移植疗法中，相比于卡铂、依托泊苷和美法仑的化疗方案，白消安和美法仑不失为一种更好的选择。
此外我们了解到，在肝母细胞瘤、视网膜母细胞瘤以及横纹肌肉瘤中的治疗中也有使用高剂量化疗联合干细胞移植的情况。
向日葵儿童会继续关注并传播与之相关的前沿进展，也希望逐步优化的高剂量化疗联合干细胞移植方案能够早日为肿瘤患者带来好的治疗效果。
参考文献：
1. Drabko K, Raciborska A,Bilska K, Styczynski J, Ussowicz M, Choma M, et al. Consolidation of first-linetherapy with busulphan and melphalan, and autologous stem cell rescue inchildren with Ewing's sarcoma. BoneMarrow Transplant. 2012;47(12):1530-4.
2. GrunewaldTGP, Cidre-Aranaz F, Surdez D, Tomazou EM, de Alava E, Kovar H, et al. Ewingsarcoma. Nat Rev Dis Primers.2018;4(1):5.
3. LadensteinR, Potschger U, Pearson ADJ, Brock P, Luksch R, Castel V, et al. Busulfan andmelphalan versus carboplatin, etoposide, and melphalan as high-dosechemotherapy for high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): an international,randomised, multi-arm, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(4):500-14.
4. WhelanJ, Le Deley MC, Dirksen U, Le Teuff G, Brennan B, Gaspar N, et al. High-DoseChemotherapy and Blood Autologous Stem-Cell Rescue Compared With StandardChemotherapy in Localized High-Risk Ewing Sarcoma: Results of Euro-E.W.I.N.G.99and Ewing-2008. J Clin Oncol.2018:JCO2018782516.
向大家介绍本期的几位作者！
宁舒
加州大学戴维斯分校药理学博士在读，毕业于伦敦帝国理工学院。研究方向包括心血管及肿瘤疾病的分子机制，动物疾病模型建立及药物筛选。
作为一名“医学”旁系的药学毕业生，一直渴望却注定错过了成为一名治病救人的医者。从实验室的化学分子到动物疾病模型，临床疾病的复杂性让我不停地审视手下研究的意义和转化的可能性。
很多实验忠实于发表文章讲故事的循环中，而研究的最大驱动力却应该来自临床的一线需求。自迈入科研之门，越来越意识到自己对疾病知之甚少，对一线的病痛更难以感同身受。
幸运的是偶遇向日葵儿童这个热忱庞大的组织，看到向日葵儿童科普对患儿和家属的影响，重新燃起我对研究的信心。在我开始接触肿瘤疾病的同时，有机会参与到参与前沿文献追踪，与向日葵一同成长，并在不经意间帮助到更多的人。一句话对自己和所有和疾病对抗的朋友共勉：你不是一个人在战斗！
林琳
新加坡国立大学博士，现就职于荷兰皇家科学院Hubrecht研究所博士后，从事基因编辑与肿瘤细胞生物学
我在海外读书工作多年，从事干细胞和基因编辑研究。在研究所的隔壁有一家儿童医院，经常能看到在院外一边打着点滴一边透气的患者儿童。
偶然机会，通过“一席”这个公众号了解到李治中（菠萝）博士的科普团队，这个能通过科学科普在中国改变儿童癌症患者命运的“向日葵儿童”公益组织。我更加深刻地认识到国内对儿童癌症科普的不足，治愈率低于海外医疗的现实。
于是，我加入了海外志愿者团队，通过追踪最新的儿童癌症研究论文，希望我能转化我的专业知识帮助国内的儿童癌症患者家庭了解最新的药物研究和临床试验。不要放弃希望，儿童癌症的治愈率在近年来有显著地提升，新的靶向药物和肿瘤免疫治疗都将为儿童癌症提供新的治疗方向！
子荷
瑞士巴塞尔儿童医院肿瘤病理博士在读，主要关注领域为儿童实体瘤中的神经母细胞瘤。
本科学药，硕士做药，博士阴差阳错接触到了儿童肿瘤，却也意外让我关注到了癌症患儿这一少数群体。 希望能和向日葵里的大家一起，尽我所能，用专业和热情，帮助癌症患儿开出一朵朵美丽的花。每个孩子都是我们的未来。