文章来源:杨佳,于君.高脂饮食、肠道菌群代谢与结直肠癌[J].肿瘤代谢与营养电子杂志,2021,4(9):134-138.
正 文
结直肠癌是全世界常见的恶性肿瘤之一，其发病率与死亡率在所有恶性肿瘤中位列第3位［1］。结直肠癌的发病率存在着较大的地理差异。结直肠癌主要好发于西方人群，其中以澳大利亚与新西兰的发病率最高，分别为36.9例/10万人群与35.3例/10万人群，而非洲与南亚的发病率最低，分别为8.2例/10万人群与4.9例/10万人群［2］。结直肠癌发病率的地理差异提示可能与饮食习惯、环境暴露、生活方式、社会经济状况等因素有关［3,4］。近年来，随着肠镜筛查干预在50岁以上人群中普及推广，西方国家的结直肠癌发病率稳中有降，但同时也出现了年轻人（＜50岁）结直肠癌发病率上升的现象［5］。此外，发展中国家随着社会经济的发展，结直肠癌的发病率出现了攀升现象［6］。有研究推测这一现象与西方高脂饮食流行、肥胖、运动缺乏、抗生素滥用等因素有关，这些不良因素不仅可以引起肠道上皮细胞遗传学与表观遗传学的改变，同时也会对肠道菌群和宿主免疫产生重大影响［7］。
以富含脂肪、红肉、加工肉等为特点的西方饮食，是目前公认的结直肠癌危险因素之一［8, 9］。流行病学研究和动物实验研究表明，西方高脂饮食与结直肠癌的发病率呈显著正相关［10］。近年来随着对肠道菌群研究的深入，饮食可以对肠道菌群的结构肠道菌群结构［11］，也能影响菌群代谢［12］。有研究表明，高脂饮食可引起肠道厚壁菌门细菌增多，拟杆菌属、乳酸菌属细菌的减少［13, 14］。此外，相关研究还发现结直肠癌患者的肠道微生态普遍存在菌群紊乱的特点，其菌群构成及其比例较正常健康人群存在明显的差异［15］，伴有口腔致病菌如具核梭形杆菌（Fusobacterium nucleatum, Fn）、微小微单孢菌（Par⁃vimonas micra）、厌氧消化链球菌（Peptostreptococcusanaerobius）与莫氏细小杆菌（Solobacterium moorei）等富集，同时伴有益生菌嗜热链球菌（Streptococcusthermophilus）、母鸡乳杆菌（Lactobacillus gallinarum）等缺失［16］，提示肠道菌群改变参与了结直肠癌发生发展的一系列过程。
本文将重点就高脂饮食对结直肠癌发生发展的影响，膳食脂肪对肠道菌群的影响，脂肪对菌群代谢的影响，以及结直肠癌的饮食预防四方面展开介绍与讨论。
1 高脂饮食对结直肠癌发生发展的影响
1973年，研究人员首先发现并报道了脂肪摄入与结直肠癌的发生存在紧密关联［17］。随后针对这一现象开展了一系列流行病学调查研究和动物实验研究。流行病学调查研究显示，大量摄入的脂肪，特别是动物脂肪，显著增加结直肠癌的患病风险［18］。西方高脂饮食尤其与远端结肠癌和直肠癌存在相关性，同时与不存在 KRAS 和 BRAF 基因突变、高甲基化表型或微卫星不稳定性等情况的肿瘤发生紧密相关［19］。此外，O′Keefe SJ 等［20］发现非裔美国人人群的结直肠癌发病率显著高于非洲本土人群，更进一步的饮食干预发现从低脂、高纤维饮食向高脂、低纤维饮食转变后，结肠上皮细胞的增殖标志物（Ki‑67）显著增加，提示高脂饮食可能是非裔美国人结直肠癌高发的一个重要因素。
动物研究表明，高脂饮食可以通过促进胆汁酸过量分泌引起肠上皮退化，损害结肠黏膜，从而增加结直肠癌发病风险［21, 22］。除了对肠道普通上皮细胞的影响，高脂饮食还可以通过促进肠道 Lgr5（+）细胞增殖同时增强其干性功能从而促进结直肠癌发展［23］。近期，Ringel AE等［24］发现高脂饮食引起的肥胖可以减弱肿瘤微环境中 CD8+T 细胞的杀伤功能，从而加速肿瘤发展。此外，西方高脂饮食不仅与结直肠癌风险增加有关，还与结直肠手术后的肿瘤复发存在紧密的关系。Gaines S等［25］给结直肠手术后小鼠的肠道吻合口注射小鼠结肠癌细胞，发现高脂饮食可以显著诱导术后吻合口肿瘤的发生，提示西方高脂饮食是结直肠癌术后肿瘤复发的高危因素。总之，大多数流行病学研究与动物研究均证明高脂饮食是结直肠癌的高危因素之一，不仅可以促进结直肠癌的发生发展，同时也与术后肿瘤复发存在一定的关联。
2 膳食脂肪对肠道菌群的影响
肠道微生态是人体一个庞大而复杂的微生物群落，主要由肠道中的微生物组成，包括细菌、病毒、真菌、原生动物和古细菌，其中细菌最为丰富且目前研究最广。虽然成年人肠道菌群结构相对稳定，但仍较易受饮食、药物、生活方式等因素影响［26, 27］。
膳食脂肪作为食物的主要成分，与肥胖、糖尿病和肿瘤等许多疾病的发生、发展密切相关［28‑30］。近年来，随着对肠道微生物组研究的深入，膳食脂肪对肠道菌群的影响也逐渐被揭示。有研究发现将大鼠的饮食从低脂饮食转换为高脂饮食可引起肠道菌群结构的显著改变，同时伴有拟杆菌属丰度降低和厚壁菌门的富集［31］。类似的研究还发现高脂饮食饲养可导致小鼠肠道菌群中乳酸杆菌降低和梭状芽胞杆菌XIVa增多［32］。除动物实验外，人体膳食干预试验也发现了肠道菌群改变。近期，WanY 等［33］对 217名健康志愿者进行低脂、中脂、高脂饮食干预 6个月后发现，低脂饮食组健康志愿者的肠道菌群多样性最高，高脂饮食组肠道菌群多样性最低，伴有别样杆菌属、拟杆菌属细菌的增多和粪杆菌属细菌的减少。同时，与低脂和中脂饮食组相比，高脂饮食组短链脂肪酸水平显著下降，同时伴有肠道中花生四烯酸、脂多糖等代谢物的增多、相关代谢通路富集与血浆致炎因子升高。该研究揭示了高脂饮食对健康人群肠道菌群、粪便代谢产物和全身炎症反应均有较大的影响，提示长期高脂饮食可能不利于健康。
当膳食脂肪进入肠道时，肝脏和胰腺会分别分泌大量的胆汁酸和脂肪酶，以帮助进一步消化膳食脂肪。肝脏分泌的初级胆汁酸将被肠道菌群进一步摄取以产生次级胆汁酸。具有抗微生物活性的胆汁酸是高脂饮食相关肠道菌群改变的关键因素之一［34］。IslamK BMS 等［35］发现在正常饮食中添加胆酸可引起肠道菌群结构的改变，即厚壁菌门细菌丰度显著上升和拟杆菌属细菌的降低，而该改变与高脂饮食饲养引起的相关菌群改变一致［34, 35］，表明膳食脂肪摄入后分泌的胆汁酸在高脂饮食相关肠道菌群改变中起一定调节作用。随后，Zheng XJ等［36］的研究进一步支持了“胆汁酸假说”，该研究发现给小鼠饲喂高脂饮食后 12 h 内可观察到胆汁酸急剧增加，随后在 24 h时观察到肠道菌群的相关改变，进一步提示高脂饮食摄入引发的胆汁酸分泌可能是引起高脂饮食相关肠道菌群改变的关键因素。
总之，膳食脂肪对肠道菌群具有明显的调节作用，表现为生物多样性的下降以及拟杆菌属菌丰度降低和厚壁菌门菌的富集。而高脂饮食引起的肝脏胆汁酸分泌可能是导致膳食脂肪相关的肠道菌群改变的原因之一，见图1。
3 膳食脂肪对肠道菌群代谢的影响
膳食中的脂肪会刺激肝脏大量分泌初级胆汁酸，其中除了一小部分被小肠吸收外，大部分都会进入结肠被肠道细菌摄取利用转变为次级胆汁酸。在人体中，脱氧胆酸和石胆酸是最常见的 2 种次级胆汁酸［37］。正常情况下，除了少量次级胆汁酸在结肠中被动扩散吸收外，大部分次级胆汁酸会随着粪便排出体外。
早期的研究表明高脂饮食可引起粪便中胆汁酸，尤其是脱氧胆酸水平的显著升高［38］，且相关研究发现结直肠癌患者与摄入高脂饮食的健康志愿者的粪便中其胆汁酸水平显著上升，提示胆汁酸与结直肠癌发生发展之间存在一定的关联［39‑41］。相关动物实验结果表明，膳食脂肪摄入后分泌的胆汁酸，尤其是次级胆汁酸，可引起肠道上皮细胞DNA损伤，引起黏膜炎症，最终可促进结直肠肿瘤的发生发展［21, 42］。Bernstein C等［43］发现在正常食物中额外添加0.2%脱氧胆酸 8个月后，小鼠肠道的结肠肿瘤数目较正常饮食组显著增多。类似的，Liu L等［44］也发现脱氧胆酸可以增加Apcmin/+小鼠的肠腺瘤数目，同时还能促进腺瘤向腺癌发展的病理转变。机制上，胆汁酸的肝脏合成主要通过在肝脏和回肠中高表达的类法尼醇 X 受体（farnesoid Xreceptor, FXR）的负反馈机制来调节［45‑47］。高脂饮食诱导的胆汁酸过量分泌，尤其是次级胆汁酸，可以拮抗肠道FXR，加速Lgr5（+）肠道干细胞增殖并导致DNA损伤，从而促进结直肠癌发展［48］。相反的，选择性激活肠道FXR可以限制Lgr5（+）细胞的生长并抑制肿瘤生长［48］，提示高脂饮食主要通过调节胆汁酸水平，抑制肠道FXR受体，进而促进结直肠癌的发生发展，同时也提示FXR可能可以成为结直肠癌治疗的一个潜在靶点。
除胆汁酸外，高脂饮食也可对脂肪酸和硫化物衍生物的代谢产生影响。膳食脂肪中常常包含了饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸等。Brink M 等［49］研究发现食物中的多不饱和脂肪酸摄入与 K‑ras 突变型结直肠癌存在一定的关联，其机制可能涉及促进K⁃ras 基因中 G>A 转换和 G>T 或 G>C 转换，增加结直肠癌的发病风险。类似的，一项在新加坡华人中开展的前瞻性队列研究发现，摄入海洋 ω‑3 多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid, PUFA）可能可以导致晚期结直肠癌的患病风险增加［50］。但这些现象目前仅在队列研究中发现，还有待更多动物实验研究的证实。此外，还有研究发现，膳食中的饱和脂肪可以诱导肠道中沃氏嗜胆菌的富集，其释放出的硫化氢可激活炎症级联反应，引起肠道黏膜损伤，增加结直肠癌的风险［51, 52］。
总之，膳食脂肪对肠道菌群代谢的影响主要通过产生大量次级胆汁酸，增加肠道细胞炎症反应、DNA 损伤与肠道 Lgr5（+）细胞的增殖，从而促进结直肠癌的发生发展, 见图2。
4 结直肠癌的饮食预防
不良饮食介导的肠道微生态紊乱与结直肠癌的发生发展有着密切的联系，提示改变不良饮食结构，平衡膳食中各营养元素成分，可能可以降低结直肠癌患病风险。流行病学调查显示高脂饮食、富含红肉（牛肉、猪肉及羊肉）或加工肉制品（香肠、热狗、午餐肉等）的饮食可以显著增加结直肠癌发病风险［53］。同时，有研究发现高纤维素饮食（蔬菜、水果等）对预防结直肠癌具有一定作用［54］，综合目前已有的研究结果及肿瘤相关指南，适当地调整饮食结构，如多进食富含水果、蔬菜、鱼、牛奶等，同时尽量减少过量脂肪、红肉与加工肉制品的摄入，会有助于结直肠癌的预防［55］。
综上所述，西方高脂饮食是结直肠癌的危险因素之一。过量的膳食脂肪可引起肠道菌群多样性的下降与拟杆菌属细菌丰度降低和厚壁菌门细菌的富集。同时，过量的膳食脂肪也可通过影响菌群代谢产生大量次级胆汁酸，增加肠道细胞炎症反应、DNA损伤与肠道Lgr5（+）细胞的增殖，从而促进结直肠癌的发生发展。但其具体分子机制仍有较大的探索空间，还需要更深入的研究来探索和验证肠道菌群及其代谢改变在高脂饮食相关的结直肠癌发生发展中的作用。