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以卡瑞利珠单抗为基础的免疫联合治疗方案有望为晚期肝癌术后病人带来福音。
2019年11月22-24日，第5届欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO ASIA 2019)在新加坡举行。一年一度备受瞩目的ESMO亚洲年会汇聚最具经验的国际专家，交流学术进展，为战胜肿瘤贡献力量。
本次年会当中，一项由我国学者开展的多中心、随机、对照的II期临床实验——关于肝癌根治术后伴高复发风险人群应用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于肝癌根治术后辅助治疗研究，入选了此次会议的poster。为此《医学界》特别对话了此项研究的主要研究者、中国医学科学院肿瘤医院赵宏教授，阐述以卡瑞利珠单抗为基础的免疫联合治疗方案的探索收获。
赵宏教授在ESMO亚洲年会现场
肝癌术后复发率高，
辅助治疗有望改变困局
▍您近期主导的一项多中心、随机、对照的II期临床试验——卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于肝癌根治术后辅助治疗研究，请问您开始这项研究的初衷是什么？本项研究的整体规划是怎样的？
赵宏教授：众所周知，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）恶性程度极高，发病率和死亡率都位居前列[1]。外科手术是早期肝癌患者获得长期生存最重要的手段，但与其它恶性肿瘤相比，肝癌术后的复发率相对较高，5年复发率接近70%[2]，因此，降低肝癌术后复发率尤为关键。
已有临床研究结果表明术后适当的辅助治疗有可能阻止或延缓肿瘤复发转移、改善生存时间，但仍然缺乏前瞻性、多中心、随机对照的大样本临床研究去验证某一种辅助手段的有效性，进而形成共识或指南并推广到临床，也就是说我国肝癌术后辅助治疗目前还处于一个空白的状态。这也是我们开展此研究的初衷：寻求高级别的循证医学证据，来改善肝癌术后伴高复发风险人群的预后情况，甚至改善这部分病人的整体生存时间。
在研究规划上主要考虑以下方面：
该研究入组人群选择上基于解决肝癌实际临床问题并具有一定的临床指导价值。肝癌合并血管侵犯[包括合并门静脉癌栓（PVTT）和微血管侵犯（MVI）]，以及微卫星灶是HCC术后复发和转移的两个重要危险因素。对于侵犯大血管的肝癌患者，即使能够做手术，术后无进展生存期（PFS）也仅10个月不到，合并MVI的患者PFS仅为16个月左右。因此，对于肝癌术后伴高危因素的患者非常有必要进行术后辅助治疗来延长生存时间。所以，我们的入组患者为经术前影像学或术后病理诊断出PVTT累及二级及以上门静脉分支、MVI或微卫星病灶的高危复发因素的肝癌患者。
免疫治疗的发展如火如荼，从单药走向联合已是必然趋势，特别是抗血管生成与免疫治疗的联合，不论在机制研究还是临床研究都表现出明显的协同效应。卡瑞利珠单抗是由恒瑞医药自主研发的一种人源化IgG4单克隆抗体药物，是一种免疫检查点抑制剂，通过与程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）结合并阻断其介导的信号通路，激活T细胞，从而对肿瘤细胞产生免疫杀伤作用。
基础研究已证实[3]，在靶向抗血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）的治疗中，加入抗PD-1治疗可使血管正常化，为免疫细胞浸润提供了条件。免疫与靶向联合重新编程了免疫微环境，增加CD8 +细胞毒性T细胞浸润和活化的同时，还减少了肝癌组织中具有免疫抑制功能的T调节细胞。因此，在肝癌中进行PD-1和VEGFR-2双重阻断疗法，不仅可以促进血管正常化，而且有助于增强抗肿瘤免疫应答。以卡瑞利珠单抗联合抗血管生成疗法已经展开了针对多种肿瘤的临床试验，并且证实它具有良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性[4]。
NCT02942329研究正是探索了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在晚期HCC、胃癌、食管胃结合部癌的应用，并展示出鼓舞人心的结果。结果表明：卡瑞利珠单抗200mg联合阿帕替尼250mg/天，每2周1次的治疗方案，在晚期肝癌患者中的客观缓解率（ORR）达50%，中位PFS为7.2个月，疾病控制率（DCR）为93.8%。基于以上我们认为，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼免疫联合用药能在晚期肝癌中取得突出疗效，也可能会在肝癌术后辅助治疗中发挥作用，这也是我们选择此方案的初衷。
既往一些小样本非随机研究的结果也证明了MVI或者侵犯大血管的肝癌病人，手术切除或跟进手术切除后使用抗血管生成为主的靶向药物病人获益明显。这也使我们更有信心开展卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于肝癌根治术后伴高复发人群辅助治疗的研究。
▍您对这项研究预测如何？您的这项研究如何从众多研究中脱颖而出，入选了此次会议的poster？
赵宏教授：这项研究正在入组中，研究预计纳入200人左右，现在已经入选20多人，因为目前样本量比较小还不能准确地预估结果，不过各个中心对这个研究都抱有很高期待，相信随着入组的人数增加结果会越来越清晰。
至于这项研究为什么会被ESMO亚洲年会这样的国际大会认可，我认为主要因为研究设计基于临床实际问题而展开：
入组人群的选择上着力于肝癌辅助治疗的难点人群；
研究方案选择较为合理且研究结果有可预见的获益趋势，正如前面所述，免疫治疗联合抗血管生成不论从机制上还是目前的临床研究中，都已表现出很好的协同效应并获得国际上广泛认可；
符合中国国情，中国是肝癌大国且其肝癌具有特殊性，立足于中国人的肝癌研究才更能解决中国肝癌的临床问题。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼有望“突破重围”，让肝癌根治术后伴高复发风险的患者看到延长生存的希望。
以卡瑞利珠单抗为主的免疫联合未来可期
▍近年来针对肝癌的术后辅助治疗，很多大型免疫治疗的临床研究也在进行中，您希望通过本项研究解决什么临床问题？
赵宏教授：近年来，医学界非常关注免疫治疗是否可以成为有效的术后辅助治疗手段。早在20世纪90年代就开始了试验研究，典型的工作是用T细胞激活的双信号共刺激原理诱导细胞毒性T细胞（主要用CD28抗体提供T细胞的共刺激信号），将细胞毒T细胞过继回输给患者进行术后免疫治疗。我们前期的研究显示，该种免疫细胞治疗对肝癌复发具有抑制作用。PD-1是CD28/B7家族成员，最近较多研究证实CD28的表达对PD-1抗体治疗的有效性至关重要。
免疫检查点抑制剂已成为当前最重要的免疫治疗药物，并且在恶性黑色素瘤、肺癌等多种恶性肿瘤治疗中广泛应用。在肝癌治疗方面，关于这类药物的作用已有一系列临床研究，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗均已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准治疗晚期肝癌。
这次研究主要评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗与经肝动脉灌注化疗（HAIC）相比，术后辅助治疗的安全性和有效性。这次研究的主要终点是比较无复发生存期(RFS)，次要终点包括总生存期(OS)，术后第1、2、3年的复发率和生活质量评分（QoL）以及安全性结果，随访时间将持续长达3年。所以，我们这项研究的初衷是为了找到降低肝癌术后病人复发率的有效方案，从而延长病人的生存时间，为病人争取更大的临床获益。
▍中国在新药研发方面投入了大量的人力物力，也取得了令人欣慰的成果，源于恒瑞的卡瑞利珠单抗就是其中一个典型的代表。您认为就目前免疫治疗的趋势来看，以卡瑞利珠单抗为基础的免疫治疗方案在肝癌的围手术期治疗还有哪些探索方向？
赵宏教授：近几年，中国在新药研发方面确实投入了大量的人力物力，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗取得的成果有目共睹。相信随着研究投入的增大，以卡瑞利珠单抗为基础的免疫治疗方案也能取到更多的成果。
具体在肝癌围手术期治疗方面有哪些方面值得探索呢？我认为对于可切除的肝癌患者来说，术前新辅助是一个方向。肝癌的治疗模式还有很多值得思考和探索的方向，例如，给患者实施新辅助治疗+手术+术后辅助的治疗方案，是否会让具有高风险的肝癌病人获得长期生存？免疫联合治疗在术后辅助的研究正在开展，当然免疫联合治疗用于术前的新辅助治疗也值得去探索。对于术前的新辅助治疗来说，我们对治疗方案取得的ORR结果会有更高的要求，可能需要达到40%。
值得关注的是，目前临床的治疗模式或者药物研究，其实都有一个从晚期往前面走的过程。前几年我们看到在肝癌领域的研究大都基于晚期，未来的研究领域可以慢慢往一线治疗推进，为更多早期的患者提供更有效的治疗选择。所以，以卡瑞利珠单抗为基础的免疫治疗方案在肝癌领域还有很多方向值得探索，未来希望可以为肝癌病人提供更多的治疗手段！
研究poster（点击查看大图）
参考文献
[1]Global, Regional,and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived WithDisability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to2016. JAMA Oncol. 2018; 4(11): 1553-1568. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.2706
[2]Cheng Shuhui ,Chen Bo ,Li Yexiong.Research developments of adjuvant therapies for hepatocellular carcinoma after resection[J].Chinese Journal of Radiation Oncology.2019, 28(3)
[3] Shigeta K et al. Dual Programmed Death Receptor-1 and Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Blockade Promotes Vascular Normalization and Enhances Antitumor Immune Responses in Hepatocellular Carcinoma. Hepatology. 2019 Aug 5. doi: 10.1002/hep.30889. [Epub ahead of print]
[4] Xu J et al. Anti-PD-1 Antibody SHR-1210 Combined with Apatinib for Advanced Hepatocellular Carcinoma, Gastric, or Esophagogastric Junction Cancer: An Open-label, Dose Escalation and Expansion Study. Clin Cancer Res. 2019 Jan 15;25(2):515-523. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2484. Epub 2018 Oct 22.
专家简介
赵宏教授
赵宏，医学博士、主任医师、博士研究生导师，中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科副主任、腹部外科实验室副主任。
中国医促会神经内分泌肿瘤分会常委、秘书长，中国医促会神经内分泌肿瘤分会青委会
主任委员，ENETS顾问委员会委员，中国医促会肝脏肿瘤分会青委会总干事，北京中山医学会副会长，北京医学会肿瘤分会青年委员会副主任委员，北京医学会外科分会青年委员会委员、秘书，中国抗癌协会大肠癌专业委员会肝转移学组委员，中国医促会结直肠癌肝转移专家委员会委员、秘书，《Chinese Medical Journal》通讯编委，《Annals of Translational Medicine》副主编。