Highlights：
- 胃癌精准筛查 - 低成本效益评估胃癌风险
- 胃癌分子分型 - 多维度揭示疾病复杂性
- 胃癌MRD监测 - 精准筛选胃癌术后高复发风险人群
- 胃癌免疫治疗 - TME可精准预测免疫疗效
- 胃癌靶点挖掘 - 深度挖掘弥漫型胃癌潜在药物靶标
胃癌是世界范围内最常见的癌症之一。胃癌在我国的发病率及死亡率均排名第三，疾病负担十分严峻。据统计，中国2019年胃癌新发病例数占全球总数48%，死亡病例数占全球总数44%[1]。
近年来，随着分子生物学技术的发展和各种新兴组学检测技术的涌现，从单组学到依赖于多检测平台的多组学，均在探索相关的生物学标志物，为胃癌的精准诊疗提供了重要证据[2]。
多组学是一种联合基因组、转录组及蛋白组等多维度角度的分析方法，在肿瘤治疗、诊断及监测中具有重要作用。
今天，小编为大家详细分享多组学在胃癌不同临床场景中的应用。
▲ 图1：基于多组学胃癌分子探索
多组学研究与进展
- 精准筛查
在胃癌发病率不高的国家或地区，对所有人进行内镜筛查则成本过高。因此，可考虑使用替代的预筛查平台来识别高胃癌风险的个体，以及那些可能从更频繁的内窥镜检查中受益的个体。
新加坡国立大学[3]开发血清12-miRNA生物标志物panel并在超过5000名个体中进行验证，结果显示血液miRNA检测比现有的基于血液的GC诊断生物标志物(CEA，CA19-9)更准确。除了miRNA外还可通过测量ctDNA中甲基化水平进行早期筛查，特异性为95%[4]。
▲ 图2：胃癌基于多组学精准预防筛查策略
多组学研究与进展
- 分子分型
胃癌是高度异质性癌种且发生的分子机制复杂，分子分型方法有利于帮助临床制定个体化治疗方案和预测预后。
胃癌较认可分子分型主要为TCGA分型和ACRG分型。
TCGA分型[5]是对295例胃癌患者组织和血液标本进行体细胞拷贝数分析、全外显子测序分析、DNA甲基化分析、mRNA测序、microRNA测序、反相蛋白组分析（RPPA），通过对数据的整合分析， 最终将胃癌分为四个亚型：EBV感染型、微卫星不稳定型（MSI）、基因组稳定型（GS）和染色体不稳定型（CIN）。
ACRG分型[6]分析了300例胃癌组织，结合基因组、转录组和免疫组化将胃癌分为四个亚型：微卫星不稳定(MSI)型、上皮间质转化(EMT)型、微卫星稳定(MSS)/p53+型和微卫星稳定(MSS)/p53-型。TCGA和ACRG分型进行比较，既有重叠又有很大不同（见图3）。
▲ 图3：TCGA分型和ACRG分型特征
多组学研究与进展
- MRD监测复发及预后
循环肿瘤DNA（ctDNA）是由肿瘤细胞释放到血液中的DNA，含有与原始肿瘤细胞相同的基因突变，也是重要的生物学标志物之一。现有的研究表明，ctDNA可在胃癌的新辅助治疗，免疫治疗和动态监测上均发挥重要作用。
788例IB-IVA胃癌研究中[7]，手术后可检测到肿瘤特异性突变的患者中位无事件生存期（EFS）明显缩短，疾病复发风险增加21.8倍（图4）。更多胃癌ctDNA研究可参考往期推文（ctDNA在胃癌围手术期和晚期治疗中的应用研究）
▲ 图4：ctDNA与EFS和OS的关系
多组学研究与进展
- 预测晚期免疫疗效
免疫检查点阻断剂(ICB)在少数转移性胃癌患者中持续有效，但ICB应答的决定性生物标志物尚不清楚。国内一研究机构[8]从肿瘤微环境（TME）入手，基于RNASEQ数据，开发生信分析流程对其量化，结果发现TME值（TMEscore）可预测胃癌ICB疗效，在预测性能上优于其他几类免疫标志物。不仅如此，TMEscore还可以预测免疫单药或者免疫联合的疗效。目前的研究强调了TMEscore是对晚期转移胃癌患者很有前景的预测价值。在胃癌多组学数据中探索TME可能为精确免疫治疗提供动力。
▲ 图5：TME预测免疫疗效
多组学研究与进展
- 挖掘潜在新靶点
2018年发表在Nature Communications上的一项研究[9]结合蛋白质组学和基因组学针对弥漫型胃癌（DGC）重新定义了细胞周期、EMT和免疫过程富集三种蛋白质组亚型：（PX1-3）。PX1和PX2的细胞周期失调更突出，PX2具有额外的EMT过程。PX3富含免疫反应蛋白，存活率最差，对化学疗法不敏感。根据蛋白质组学数据的特点来提名候选药物，筛选出23个与预后相关的胃癌候选蛋白药物靶标。
▲ 图6：三种蛋白质组亚型PX1-3特征
▲ 图7：提名DGC的潜在药物蛋白
小结：
- 多组学分析在胃癌的临床管理中发挥着越来越重要的角色。
- 从筛查、分子分型、预后检测到免疫治疗，为胃癌的诊疗提供新的见解。
- 基于多组学的生物标志物在实际临床中的应用还有一段路要走，还需要更多的前瞻性的验证为精准诊疗证据的收集添砖加瓦。
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参考文献：
1. He Y, Wang Y, Luan F, Yu Z, Feng H, Chen B, Chen W: Chinese and global burdens of gastric cancer from 1990 to 2019. Cancer Med 2021, 10(10):3461-3473.
2. Yeoh KG, Tan P: Mapping the genomic diaspora of gastric cancer. Nat Rev Cancer 2022, 22(2):71-84.
3. So JBY, Kapoor R, Zhu F, Koh C, Zhou L, Zou R, Tang YC, Goo PCK, Rha SY, Chung HC et al: Development and validation of a serum microRNA biomarker panel for detecting gastric cancer in a high-risk population. Gut 2021, 70(5):829-837.
4. Chen X, Gole J, Gore A, He Q, Lu M, Min J, Yuan Z, Yang X, Jiang Y, Zhang T et al: Non-invasive early detection of cancer four years before conventional diagnosis using a blood test. Nat Commun 2020, 11(1):3475.
5. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature 2014, 513(7517):202-209.
6. Cristescu R, Lee J, Nebozhyn M, Kim K-M, Ting JC, Wong SS, Liu J, Yue YG, Wang J, Yu K et al: Molecular analysis of gastric cancer identifies subtypes associated with distinct clinical outcomes. Nat Med 2015, 21(5):449-456.
7. Leal A, van Grieken NCT, Palsgrove DN, Phallen J, Medina JE, Hruban C, Broeckaert MAM, Anagnostou V, Adleff V, Bruhm DC et al: White blood cell and cell-free DNA analyses for detection of residual disease in gastric cancer. Nat Commun 2020, 11(1):525.
8. Zeng D, Wu J, Luo H, Li Y, Xiao J, Peng J, Ye Z, Zhou R, Yu Y, Wang G et al: Tumor microenvironment evaluation promotes precise checkpoint immunotherapy of advanced gastric cancer. J Immunother Cancer 2021, 9(8).
9. Ge S, Xia X, Ding C, Zhen B, Zhou Q, Feng J, Yuan J, Chen R, Li Y, Ge Z et al: A proteomic landscape of diffuse-type gastric cancer. Nat Commun 2018, 9(1):1012.
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