北京时间3月4日凌晨,国际知名学术期刊《自然》以研究长文形式在线发表上海交通大学医学院上海市免疫学研究所苏冰教授课题组一个重要发现。
该团队发现了一种新型肠道间质细胞，将其命名为“MRISC”，并系统揭示了MRISC细胞在肠道炎症和损伤过程中通过特异调控肠道干细胞微环境的WNT信号参与肠道上皮组织损伤修复的作用和机理，为肠道修复和再生及疾病临床治疗研究提供了新思路。
“不起眼”的肠道间质细胞“不简单”
炎症和损伤通常能迅速激发肠道干细胞增殖促进组织修复再生。肠道间质细胞是肠道微环境组分中的重要成员，它通过与淋巴细胞、髓系细胞、上皮细胞和神经细胞的相互作用，协同调控肠道稳态。长期以来，肠道间质细胞被认为是一类相对简单、缺乏异质性的功能细胞。近年来，快速发展的单细胞测序技术却揭示：肠道间质细胞“不简单”，是一大类认知较少、异常复杂且具高度异质性的细胞。
但是，由于缺乏足够的实验证据，对不同肠道间质细胞亚群的特征、空间分布、它们在组织损伤修复中的潜在功能、以及调节的细胞和分子机制仍知之甚少。
因此，对新型肠道间质细胞亚群的身份鉴定，上游刺激信号的发现，以及中下游转录和表观遗传调控通路的阐明，已成为间质细胞领域最基础和重要的科学问题。
给肠道间质细胞编写“身份证”
专家介绍，肠道上皮发育分化依赖于肠道微环境中的Wnt-BMP对冲信号的浓度梯度，但Wnt激活剂R-spondins梯度形成的调控机制仍不清楚。尽管早已知道肠道间质细胞是R-spondins的主要来源，但肠道“干细胞巢”(Stem Cell Niche)中R-spondins的细胞来源仍有诸多争议。
同时，R-spondin1蛋白的转录、翻译以及释放的调控机理也不明了。
它是谁、哪里来，有什么作用，如同要给肠道间质细胞编写“身份证”，紧紧抓住这些科学谜团，科学家展开“解谜”。
苏冰教授课题组发现，进化保守的Thr/Ser蛋白激酶MAP3K2对DSS诱导的小鼠肠炎能通过维持损伤肠道中Lgr5+干细胞的数量和功能起到关键的保护作用。在分子机制上，研究人员发现MAP3K2通过响应DSS诱导的损伤信号上调R-spondin1的表达，介导MAPK信号与Wnt信号之间的互相作用；并确认肠道间质细胞是肠道炎症损伤信号上调R-spondin1表达的关键细胞。
为精确确定受MAP3K2调控的肠道间质细胞的特征和功能，他们利用单细胞测序技术发现并分离得到一群带有CD90+CD81+CD34+CD138-特征的肠道间质细胞，将其命名为MRISC。通过肠道类器官共培养以及肠道原位细胞注射实验，课题组成功证明了MRISC具有对肠道干细胞特异的调节功能；并通过构建全新的Rspo1-tdTomato报告基因小鼠，揭示MRISC就定位于肠道“干细胞巢”的下方。
为进一步研究MAP3K2特异调控新型肠道间质细胞MRISC中R-spondin1表达的分子机制，并探索其表观遗传的特征，研究人员获取了不同肠道间质细胞的ATAC-Seq数据，揭示MRISC有着与其他间质细胞非常不同的表观遗传调控特征，并发现MRISC的核心转录调控因子KLF2直接受MAP3K2信号调控。
后续的体外实验进一步发现了“活性氧（ROS）-MAP3K2-ERK5-KLF2”这一全新的诱导R-spondin1产生分子通路。通过同人肠道单细胞测序数据的比较分析，课题组也找到了与小鼠MRISC对应的人的MRISC细胞，并猜测其同样可能参与调控肠道炎症。
肠道肿瘤、食物过敏是否与之有关
更多答案待揭晓
该研究聚焦炎症损伤条件下肠道干细胞微环境的调控过程，首次发现了新型肠道间质细胞MRISC，并对其空间定位，转录和表观遗传特征以及功能和分子调控机制进行了系统分析。该研究对以肠道上皮干细胞微环境为靶点的炎症性肠病治疗方案具有重要的指导意义，这些新的间质细胞示踪模型也将极大促进肠道干细胞微环境研究领域的发展。
此外，MRISC是否还参与其它肠道疾病，如肠道肿瘤、食物过敏，MRISC细胞的发育来源，谱系分化，以及决定其特性的转录因子、表观遗传因子仍需要后续更多的研究加以明确。
该项研究是苏冰教授团队通力协作的成果。课题的顺利完成得益于苏冰教授课题组伍宁波博士（第一作者）和孙宏翔博士（共同第一作者）的精诚合作。
文章的通讯作者苏冰教授是上海交通大学王宽诚讲席教授，上海市免疫学研究所所长，上海交通大学医学院免疫与微生物系系主任。苏冰教授同时兼任上海交大医学院-耶鲁大学免疫代谢联合研究院主任。苏冰教授长期致力于MAPK和SIN1/mTOR调控的细胞信号转导研究，取得了一系列突破性科学发现和成果，相关工作以通讯作者相继发表于《细胞》《自然》《免疫学》《血液》等顶尖杂志。近年来，苏冰教授课题组聚焦肠道黏膜免疫和炎症相关疾病的基础研究，并与瑞金医院、仁济医院等医院的临床科室合作开展临床转化研究。
该项研究还得到了多方不可或缺的支持,包括新加坡免疫学联网的Florent Ginhoux教授（上海市免疫学研究所客座教授）、Lai Guan Ng教授，Melissa Ng博士、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）周斌研究员，曾艺研究员，耶鲁大学Richard Flavell教授（兼任上海交大医学院-耶鲁大学免疫代谢联合研究院美方主任），Manolis Roulis博士，以及上海市免疫学研究所的刘智多，陈磊，叶幼琼，及李华兵研究员，上海交通大学医学院基础医学院程金科教授的鼎力支持。
课题组的多位研究生尤其是赵晓赟、张尧、和谭剑美同学为本研究做出了重要贡献。文章作者也获得国家自然科学基金委、上海市科委和癌基因与相关基因国家重点实验室的支持。
作者：唐闻佳
编辑：吴金娇
图源：Pexels