整理 | 培煌
审校 | 左佳
责编 | 严青排版 | 良胤校对 | 何飞
『向日葵问答』是向日葵儿童的旗舰科普项目。
每周我们都会邀请顶尖专家参与，大家可以在征集问题的文章中找到提问方式，向专家提问，专家老师会选取相关的问题进行回答。
Tips：因为无法对患者面对面进行诊断，不了解患者的具体病情，医生的意见仅作参考，具体治疗方式请咨询主治医生。
▼
第76期，我们有幸邀请到广州市妇女儿童医疗中心儿童血液肿瘤科张辉主任，为我们解答关于“难治/复发性儿童白血病的诊治”方面的问题。
02
01
Q：男，现6岁。5岁时确诊急性淋巴细胞白血病B型（中危组），目前治疗中。融合基因BCR／ABL1［p210］内部对照呈阳性，采用2015方案治疗，口服靶向药伊马替尼，治疗19天白血病细胞微小残留为0.07%，46天后小于0.01%。现进入第一轮第四次维持治疗。请问：
（1）靶向药一般要服用多长时间？
（2）费城染色体阳性的儿童急淋白血病预后如何？
（3）停用靶向药后融合基因会不会转阳性，是否需要提前做好移植的准备？
A：(1) 按照目前的方案，靶向药物伊马替尼或者达沙替尼都是随着化疗服用，随着化疗停止而停止，欧美的主流治疗方案，也是随着化疗配合靶向药物。至于停药后是否要延续靶向药物的使用，仍没有共识，也没有充分证据证明停药后继续服用靶向药物能改善整体预后。[1]
(2) 费城染色体阳性的儿童急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL），既往被归类到高危型。随着靶向药物的引入和化疗方案的改进，目前是归类到中危型。在美国儿童肿瘤小组（Children Oncology Group）COG-AALL0031临床研究中，伊马替尼的引入显著改善Ph+ ALL的整体治疗，5年无事件生存率将近80%，但是该方案是包括颅脑照射（颅脑放疗）的。而靶向药物联合化疗与靶向药物联合化疗后造血干细胞移植的治疗方案之间，其预后没有明显差异。[2]
(3) 停用靶向药物后，存在融合基因转阳的可能；但是融合基因转阳不一定只存在于费城染色体阳性的儿童急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL），也可能存在于其他融合基因阳性的患儿中，因此融合基因转阳不是使用或停用靶向药物的决定性因素。另外，靶向药物也不能一直使用，因为一直使用就有可能发生继发性耐药。
至于移植的选择要考虑几个因素：
是中危型还是高危型，有没有其他高危因素存在 ；
除费城染色体阳性外，有没有其他基因异常，如IKZF1突变/缺失等；
早期治疗反应，动态BCR-ABL1定量监测；
主诊医生的判断。
需要基于这些因素综合考虑，而不是盲目进行移植准备。
02
Q：男，现2岁。2018年1岁7个月发病，确诊为T型急性淋巴细胞白血病（高危组），目前治疗中。确诊为激素预实验不良且SIL-TAL1基因阳性，目前VDLP方案化疗中。治疗后19天检查显示完全缓解，46天后经流式检测白细胞残留为0，SIL-TAL1基因转阴。12周后，医生评估化疗效果显著。请问：
(1) T型急淋的治愈率是多少？
(2) 若选择移植，最佳时机是什么时候？
(3) 目前有无新的方案或者药物提高T型急性淋巴细胞白血病治愈率？
A：(1) 目前儿童T淋巴细胞白血病（T-ALL）治愈率70%-75%，这是国际先进水平，国内总体治愈率不到70%。[3; 4]
(2) 儿童T-ALL病人，也需要综合考虑以下因素：
1）有没有其他高危因素；
2）早期治疗反应，动态MRD（微小残留病灶）定量监测；
3）主诊医生的判断和意见；
针对您家小朋友的情况，建议移植在诱导化疗前进行。条件允许的话，尽快进入移植，但具体时机需要根据主诊医生的专业判断。
(3) 新型药物方面，有体外实验研究提示某些靶向抑制剂可以改善治疗效果（如：达沙替尼）、奈拉滨能够改善T-ALL治疗等。但是这些都需要在我国人群中验证，毕竟有可能存在人种差异；关于细胞免疫治疗，有可能也是一个方向，但有待临床研究的开展。目前国内也在进行治疗T-ALL的方案探索，也将会做得更好。
03
Q：男，12岁确诊朗格汉斯细胞组织细胞增生症/孤立性纤维瘤，目前治疗中。2018年12月行胸腰椎脊柱肿瘤手术，术后一个月做过28次放疗，复查双肺转移多处小结灶。随后用异环磷酰胺单药做化疗，两疗程后复查显示双肺结节灶明显缩小；四疗程后复查结节灶稳定，大小没变，现进行第6疗程化疗。请问：
6疗程化疗结束后，孩子接下来要怎么治疗，请您给予建议和提示。
A：目前你所在医院给小朋友的处理方案都是经典方案。一项回顾性分析显示：以蒽环类为基础的，或者联合异环磷酰胺的化疗，总体反应率在27%左右，总体无进展期生存期平均为4个月。[5]目前有研究显示VEGFα抑制剂（bevacizumab，靶向药物）以及多重受体酪氨酸激酶抑制剂（Sunitinib，Pazopanib，靶向药物），联合传统化疗能提高治疗反应率。[6; 7]所以在后续治疗方面，你可以结合具体情况跟主诊医生深入讨论，看看有没有更好的方案。
04
Q：男，现14岁。2011年9月（8岁）时确诊急淋白血病（Ph+ ALL，费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病），2019年1月复发，基因检测显示T315I突变。经CAR-T治疗19天后显示治疗缓解，但3个月再复发。现在已完成CAR-T第22天治疗，检查显示完全缓解。请问：
孩子下一步治疗是否一定要移植，有更好的方案吗？谢谢。
A：根据您所描述的小朋友的治疗情况，孩子是属于晚期单纯骨髓复发，BCR-ABL1（融合基因）的ABL1基因上还发现T315I位点突变，进行第一次CAR-T后完全缓解但三个月后再次复发，现在再次接受CAR-T治疗。针对你家小朋友的情况，进行造血干细胞移植才是最佳方案。同时可以考虑使用帕纳替尼（Ponatinib）靶向T315I突变，有研究显示该药能克服T315I的突变耐药。[8]
总之，建议无论是否加入靶向药物，都要选择造血干细胞移植。
05
Q：男，孩子1岁5个月时确诊患急淋B/神经母细胞瘤白血病（中危组），现治疗中。已进行第5疗程化疗，现神经母细胞瘤已由原来13cm缩小为2.5cm，有活性，白血病细胞髓内残余量极少，预后乐观。请问：
（1）这两种疾病（急性淋巴细胞白血病和神经母细胞瘤）的高危致病因素有哪些（孩子发病时身体胖大健壮，性格活泼乐观，且家里并无装修或买新家具，很困惑孩子为何会得这两种病）？
（2）神经母细胞瘤与白血病两种疾病哪种先得，哪种后得？请指教，谢谢。
A：（1）尽管很多研究都提示环境因素可能是导致儿童癌症的一大原因，但是1）欧美国家环境很好，而儿童肿瘤发病率并没有比我国低很多；2）儿童肿瘤发病年龄的特点；3）研究也没有直接证据证明环境因素如雾霾、甲醛等是导致肿瘤的元凶。
现在很多的观点更倾向遗传易感性在发病中有重要作用，环境因素可能是一个辅因。
（2）这个问题，很难回答。
06
Q：男，现5岁，确诊为急性T系淋巴细胞白血病，目前住院化疗中。请问：
（1）孩子是T系淋巴细胞白血病，目前的治疗方案是针对B系淋巴细胞白血病的，这种方案治疗的话治疗效果如何？
（2）T系淋巴细胞白血病复发率是否较B系淋巴细胞白血病的更高？感谢您百忙之中抽空答疑。
A：（1）目前儿童急性淋巴细胞白血病的治疗方案是治疗总体淋巴细胞（包括T系和B系淋巴细胞）白血病，国内暂时还没有单纯针对B系或T系淋巴细胞白血病的方案。国外会有调整环磷酰胺剂量的方案，也有一些新药的研究。关于治疗效果，国际上总体儿童T系淋巴细胞白血病（T-ALL）治愈率70%-75%，国内会稍微比这个值要低一点，约65%-70%。
（2）总体儿童急性淋巴细胞白血病的复发率是15%-20%，而T-ALL的复发率总体要比B系高。复发率高低与治疗反应、MRD（微小残留病灶）水平以及基因突变情况有关，有研究报道显示T-ALL低危组患儿，平均复发率是11%，而T-ALL高危组患儿，复发率是36%。同时T-ALL的复发时间比B-ALL要早，平均复发时间是12个月。[9]
07
Q：女孩子1岁4月时确诊血液肿瘤M5（急性单核细胞性白血病，伴CPF β/MYH11 、KIT阳性），现第二次化疗结束。行“NOPHO- 2004-AIET”方案化疗，第一次诱导化疗后骨穿复查显示完全缓解。请问：
孩子如果出生时留有脐带血，可否用来做骨髓移植？
A：针对你小朋友的情况，发病年龄小的白血病，提示可能在遗传易感性上面存在异常，基于这种情况，我个人不推荐你用她保留的脐带血进行造血干细胞移植，移植的选择和决策应该和你的主诊医生探讨和制定。
08
Q：女，现15岁，8岁时确诊费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）。目前复发，准备做移植治疗。请问：
孩子以前化疗时甲氨蝶呤不耐受，做移植预处理时是否必须使用大剂量甲氨蝶呤？
A：因为治疗过程中要防治中枢神经系统白血病，而使用大剂量甲氨蝶呤是最好的防治中枢神经系统白血病复发的措施，目前已经不主张使用颅脑放射了（除非复发并且存在中枢浸润）。小朋友对甲氨蝶呤不耐受，我的理解是副作用比较大，这种情况可以通过加强解救方案增加安全性。
09
Q：女，5岁，7月15日确诊急性B系淋巴细胞白血病（IKZF1基因阳性，没有转阴），目前治疗中。请问：
IKZF1基因阳性的急性B系淋巴细胞白血病预后好吗？是否容易复发？
A：从你提供的材料，IKZF1阳性这个概念太宽泛了：IKZF1阳性可以指突变，也可以指缺失，所以暂时无法给予意见。目前临床研究证据显示，IKZF1缺失/或大片段缺失是一个独立的预后不良因素，容易复发，新加坡的临床研究显示：加强化疗强度能够改善IKZF1缺失患者的预后，减少复发。但是单纯IKZF1突变的临床预后意义有待商榷。[10;11;12]
10
Q：男，6岁。2015年8月2岁时确诊急淋白血病B- L2型（标危组）。染色体超二倍，融合基因阴性。治疗第19天MRD（微小残留病灶）为0.05%，第46天复查则<0.01%。于2018年1月底停药，2019年3月复查显示髓内复发。按复发化疗方案治疗（有蓝药水、VP16、大阿糖胞苷等），第28天MRD<0.01%。请问：
（1）孩子复发后应该选择化疗还是移植？
（2）按照孩子的情况和目前的复发化疗方案，通过单纯化疗的治愈率有多少？
（3）孩子复发时诊断还是急淋B-L2（染色体超二倍，融合基因阴性），但白血病细胞免疫分型和初诊时不同，这种情况是不是比单纯复发更难治？谢谢张教授！
A：（1）目前评价，小朋友是单纯骨髓复发，晚期复发，中危型。根据你描述的情况，经过复发方案化疗，患儿早期反应好，所以是中危型，而非高危型。在这种情况下，根据临床指南上的建议，是进行化疗的。但是并非强求做化疗，如果家长有担忧，可以考虑选择移植。
（2）对于中危型的复发患儿，单纯化疗和进行造血干细胞移植，两组的治疗效果总体没有体现出移植的绝对优势。两组的无事件生存率分别为（64% vs 70%），无病生存率分别为（68% vs 70%），该结论在BFM方案和COG方案都是类似的。[13]
（3）根据你目前的描述，我很难去准确回答，总体还是看治疗反应，以及有没有其他的异常。
11
Q：男，现6岁，7月17日确诊急性B系淋巴细胞白血病，目前治疗中。诱导缓解阶段，推了四次长春新碱，一次培门冬，两次（不确定一次还是两次）柔红霉素。现在血象没升上去，还有点发烧，38.5℃。已经进行化疗27天，血象还是很低：白细胞0.8，红细胞2.43，血红蛋白75g/L，中性细胞数0.3。请问：
（1）一般治疗后多久血象会上升恢复？
（2）化疗第19天检查显示微小残留病灶MRD小于0.01％，阴性。是否以后都不用做监测了？
（3）基因检测结果显示均呈阴性。请问这种化疗19天后指标均转阴性的白血病，复发情况怎样？
A：（1）通常在化疗结束后的10-14天会逐渐恢复血象，但是这个存在个体差异，每个人恢复时间不大一致。
（2）白血病细胞的微小残留病灶（MRD）要按照孩子的诊疗方案进行，是需要定期进行的，而不是只看一次结果。
（3）评价复发情况除了要看基因结果（我想你只是做了常规融合基因），还要看动态治疗反应，如19天残留情况、46天残留情况，以及整个过程中的动态情况，才能判断。
目前孩子结束了诱导缓解阶段，只做了一次评价，还不能完全给出危险程度判断。同时你也没有提供其他材料，如初诊时白细胞情况，是否有骨髓外白细胞如睾丸白血病、中枢神经系统白血病等这些材料，获取足够信息才能做出综合评价。
12
Q：女，现5岁，确诊急性B系淋巴细胞白血病。孩子因出现咳嗽、脸色变差、疲惫无力等症状，进行血常规检查发现有严重贫血。进行输血治疗几天后，做骨穿检查确诊为急性B系淋巴细胞白血病。经第一疗程后取得骨髓完全缓解，维持至今，目前正在化疗（第四疗程）。想咨询关于孩子基因检测方面的检查结果解读。即“未检测到BCR基因融合，检测到BCR基因数目异常”；“未检测到MLL基因分离重排，检测到MLL基因数目异常”，请问:
这两项（BCR基因数目异常及MLL基因数目异常）是否是患病高危因素？
A：检测融合基因或者基因重排，可以通过FISH和定量PCR两种技术。从你描述的结果解读能判断的是并没有BCR-融合基因，也没有MLL基因重排——这两个基因的融合和重排，目前都是中危或高危因素。也就是从你的结果看，并没有这些高危因素。
13
Q：女，现5岁。4岁时确诊急性B系淋巴细胞白血病。目前已化疗9个月，还有三次长春新碱治疗后就维持治疗阶段了。15方案（临床治疗方案）分到了B组。B组只口服化疗药，担心剂量太轻导致复发率高。请问：
（1）B组方案在临床应用多久了？
（2）A、B组方案之间对急性淋巴细胞白血病治愈率的差别？
A：急性淋巴细胞白血病目前的治疗，是早期进行强化化疗，进入维持阶段的化疗是以低强度为主，目的是保证化疗安全性，降低化疗相关毒副作用的同时保证治疗有效性。基于这样的目的，15方案设计了A/B两组随机对照临床研究，这两组的最终临床研究结果,现在还没有到评价时间。从临床实践中初步看，我们暂时还没有看到明显差异，还需要时间考验。
14
Q：女，现3岁。2018年4月两岁时确诊急性淋巴细胞白血病，染色体11和21易位，并伴髓系抗原表达。按高危组方案进行治疗，过程还算顺利，目前已结疗。请问：
（1）这种伴髓系抗原表达的急性淋巴细胞白血病复发率高吗？
（2）维持治疗期间因白细胞和中性粒细胞检查指标达不到标准而停用化疗药，会不会影响治疗效果？
A：（1）伴有髓系表达不是急性淋巴细胞白血病复发的独立性因素，除非小朋友诊断时是混合性白血病，如果是这种情况那复发率就高；同时存在11号和21号染色体易位，极少见于急性淋巴细胞白血病，更多见于急性髓系白血病。这里有点疑问，按照你描述的情况，2018年4月诊断急性淋巴细胞白血病，理论上现在还在化疗阶段，不应该就已经结疗了。
（2） 维持期间需要动态观察白细胞和中性粒细胞，以便进行药物剂量调整。有研究显示在维持期间白细胞持续高水平，复发率有可能增高。
参考文献：
[1] F. Ravandi, How I treat Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblasticleukemia. Blood 133 (2019) 130-136.
[2] K.R. Schultz, A. Carroll, N.A. Heerema,W.P. Bowman, A. Aledo, W.B. Slayton, H. Sather, M. Devidas, H.W. Zheng, S.M.Davies, P.S. Gaynon, M. Trigg, R. Rutledge, D. Jorstad, N. Winick, M.J.Borowitz, S.P. Hunger, W.L. Carroll, B. Camitta, and G. Children's Oncology,Long-term follow-up of imatinib in pediatric Philadelphia chromosome-positiveacute lymphoblastic leukemia: Children's Oncology Group study AALL0031.Leukemia 28 (2014) 1467-71.
[3] M. D'Angio, M.G. Valsecchi, A.M. Testi, V.Conter, V. Nunes, R. Parasole, A. Colombini, N. Santoro, S. Varotto, M.Caniglia, D. Silvestri, C. Consarino, L. Levati, E. Magrin, F. Locatelli, G.Basso, R. Foa, A. Biondi, and G. Cazzaniga, Clinical features and outcome ofSIL/TAL1-positive T-cell acute lymphoblastic leukemia in children andadolescents: a 10-year experience of the AIEOP group. Haematologica 100 (2015)e10-3.
[4] S.P. Hunger, and C.G. Mullighan, AcuteLymphoblastic Leukemia in Children. The New England journal of medicine 373(2015) 1541-52.
[5] S. Stacchiotti, M. Libertini, T. Negri, E.Palassini, A. Gronchi, S. Fatigoni, P. Poletti, B. Vincenzi, A.P. Dei Tos, L.Mariani, S. Pilotti, and P.G. Casali, Response to chemotherapy of solitaryfibrous tumour: a retrospective study. European journal of cancer 49 (2013)2376-83.
[6] S. Stacchiotti, T. Negri, M. Libertini, E.Palassini, A. Marrari, B. De Troia, A. Gronchi, A.P. Dei Tos, C. Morosi, A.Messina, S. Pilotti, and P.G. Casali, Sunitinib malate in solitary fibroustumor (SFT). Annals of oncology : official journal of the European Society forMedical Oncology 23 (2012) 3171-9.
[7] H. Choi, C. Charnsangavej, S.C. Faria,H.A. Macapinlac, M.A. Burgess, S.R. Patel, L.L. Chen, D.A. Podoloff, and R.S.Benjamin, Correlation of computed tomography and positron emission tomographyin patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor treated at a singleinstitution with imatinib mesylate: proposal of new computed tomographyresponse criteria. Journal of clinical oncology : official journal of theAmerican Society of Clinical Oncology 25 (2007) 1753-9.
[8] F.H. Tan, T.L. Putoczki, S.S. Stylli, andR.B. Luwor, Ponatinib: a novel multi-tyrosine kinase inhibitor against humanmalignancies. OncoTargets and therapy 12 (2019) 635-645.
[9] A. Petit, A. Trinquand, S. Chevret, P.Ballerini, J.M. Cayuela, N. Grardel, A. Touzart, B. Brethon, H. Lapillonne, C.Schmitt, S. Thouvenin, G. Michel, C. Preudhomme, J. Soulier, J. Landman-Parker,G. Leverger, E. Macintyre, A. Baruchel, V. Asnafi, and G. French AcuteLymphoblastic Leukemia Study, Oncogenetic mutations combined with MRD improveoutcome prediction in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 131(2018) 289-300.
[10] L. Hinze, A. Moricke, M. Zimmermann, S.Junk, G. Cario, E. Dagdan, C.P. Kratz, V. Conter, M. Schrappe, and M. Staa,Prognostic impact of IKZF1 deletions in association withvincristine-dexamethasone pulses during maintenance treatment of childhoodacute lymphoblastic leukemia on trial ALL-BFM 95. Leukemia 31 (2017) 1840-1842.
[11] M. Staa, E. Dagdan, M. Zaliova, A.Moricke, C. Palmi, G. Cazzaniga, C. Eckert, G. Te Kronnie, J.P. Bourquin, B.Bornhauser, R. Koehler, C.R. Bartram, W.D. Ludwig, K. Bleckmann, S.Groeneveld-Krentz, D. Schewe, S.V. Junk, L. Hinze, N. Klein, C.P. Kratz, A.Biondi, A. Borkhardt, A. Kulozik, M.U. Muckenthaler, G. Basso, M.G. Valsecchi,S. Izraeli, B.S. Petersen, A. Franke, P. Dorge, D. Steinemann, O.A. Haas, R.Panzer-Grumayer, H. Cave, R.S. Houlston, G. Cario, M. Schrappe, M. Zimmermann,T. Consortium, and B.F.M.S.G. International, IKZF1(plus) Defines a New MinimalResidual Disease-Dependent Very-Poor Prognostic Profile in Pediatric B-CellPrecursor Acute Lymphoblastic Leukemia. Journal of clinical oncology : officialjournal of the American Society of Clinical Oncology 36 (2018) 1240-1249.
[12] A.E.J. Yeoh, Y. Lu, W.H.N. Chin, E.K.H.Chiew, E.H. Lim, Z. Li, S.K.Y. Kham, Y.H. Chan, W.A. Abdullah, H.P. Lin, L.L.Chan, J.C.M. Lam, P.L. Tan, T.C. Quah, A.M. Tan, and H. Ariffin, IntensifyingTreatment of Childhood B-Lymphoblastic Leukemia With IKZF1 Deletion ReducesRelapse and Improves Overall Survival: Results of Malaysia-Singapore ALL 2010Study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Societyof Clinical Oncology 36 (2018) 2726-2735.
[13] E.A. Raetz, M.J. Borowitz, M. Devidas,S.B. Linda, S.P. Hunger, N.J. Winick, B.M. Camitta, P.S. Gaynon, and W.L.Carroll, Reinduction platform for children with first marrow relapse of acutelymphoblastic Leukemia: A Children's Oncology Group Study[corrected]. Journalof clinical oncology : official journal of the American Society of ClinicalOncology 26 (2008) 3971-8.
向大家介绍本期志愿者
培煌
我是一名医学生，也是一颗葵花籽，保持内心的阳光，因为你不知谁会借此走出黑暗。