作 者丨魏笑
编 辑丨徐旭 黎雨桐
图 源丨视觉中国
全球不明原因肝炎病例继续增加。
截至4月28日，美国国内至少已有阿拉巴马州、特拉华州、伊利诺伊州、纽约州、北卡罗来纳州和威斯康星州报告了超过20例儿童肝炎病例，其中至少有4名儿童需要进行肝移植，并有一名儿童死亡。
据央视新闻报道，英国卫生安全局4月29日发布公报说，英国不明病因儿童肝炎病例增至145例，目前仍在调查这一疾病异常增加的多种可能原因。
英国卫生安全局说，过去4天，英国新增34例在儿童群体中发生的不明病因肝炎病例，累计病例数达到145例。其中10名患者接受了肝脏移植，截至目前没有患者死亡。
新加坡卫生部4月30日在答复媒体询问时表示，一名10个月大男婴罹患原因不明的急性肝炎，25日入院接受治疗，目前他和家人状况良好。
卫生部表示，实验室检测已确认这名婴儿对引起肝炎的常见病毒呈阴性反应。男婴曾在去年12月确诊感染新冠肺炎，但目前尚无证据证明男婴罹患的急性肝炎与新冠肺炎有关联。卫生部正在做进一步的调查，以确认这起病例是否与国际上及世界卫生组织通报的原因不明急性肝炎病例相似。
截至目前，全球已有17个国家通报超过200起原因不明的儿童急性肝炎疑似病例。
日本出现亚洲首例病例，张文宏发声
据日本媒体报道，4月28日，日本厚生劳动省表示，该国报告新增2例不明原因儿童急性肝炎病例，加上4月25日报道的一例病例，日本累计出现3例不明原因儿童急性肝炎病例。
对此，国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏指出，此次世卫组织关注的不明原因肝炎具备了聚集性发病的特点，并且发病率超出了往年，考虑有传染病发生的风险是情理之中。
“如果是长时间的新冠隔离造成，而不是以前未发现的新病毒所致，则这次不明原因肝炎的后续影响效应会逐渐衰退，但是我们还需要对未知的病原体保持警惕，即便发生这种新发传染病大流行的概率并不高。”
近期有研究显示接种mRNA疫苗可能导致肝炎发生。对此，欧洲药品管理局(EMA)下属的药物警戒风险评估委员会(PRAC)刊文称，现有证据不支持新冠mRNA疫苗与非常罕见的自身免疫性肝炎(AIH)病例之间存在因果关系。
另外，目前也没有证据表明新冠疫苗与儿童不明原因肝炎病例有关。世卫组织表示，目前不支持与新冠疫苗副作用有关的假设，因大多数受影响的儿童年龄太小，并未接种疫苗。
不明原因肝炎产生原因有四种可能
据世卫组织通报，首批患儿均位于英国，都是在住院时被发现的，最早1例是在今年1月。
美国调查刷新了时间记录。据STAT称，美国已确认9例儿童不明原因急性肝炎，均由阿拉巴马州报告，患儿年龄在1-6岁不等。最早1例是在2021年秋入院治疗的。
在英国，患儿年龄集中在2-5岁，主要症状为呕吐、皮肤黄疸及眼白发黄。当地研究人员于4月14日在《欧洲监控》公布的最早一批临床数据表明，大多数患儿血液中丙氨酸转氨酶（ALT）水平超过2000IU/L，而正常值应该是在10-40IU/L。
世卫组织报告也指出，上述病例临床综合征表现为急性肝炎，转氨酶明显升高，通常伴有黄疸，有时伴有胃肠道症状。
值得注意的是，就在发病的前一周，这些儿童还十分健康，临床记录表明这些患儿没有任何重要的既往病史，例如潜在的免疫缺陷或接受过免疫抑制剂的治疗。
但导致这种肝炎的原因尚不明确。
对英国和西班牙患儿进行几种典型的肝炎病毒检测后，排除了甲型、乙型、丙型和戊型肝炎病毒感染的情况。由于大多数患儿并没有出现发热，或异常的血液炎症标志物、C反应蛋白以及白细胞计数上升，因此仅对一小部分患儿进行了细菌学检查，未报道有异常出现。
之后，科学家们进一步将病毒的检测范围扩大到那些不在肝炎常规检测范围内的病毒，如肠道病毒、副肠孤病毒、人类疱疹病毒6、7型、水痘带状疱疹病毒、腺病毒。最终，他们发现，在《欧洲监控》里公布的13名苏格兰儿童里有5名腺病毒检测阳性的，美国阿拉巴马州公共卫生部官员也在采访中确认当地9名患病儿童中有5人腺病毒-41型呈阳性。
与此同时，英国卫生安全局数据显示，77%病例的腺病毒检测呈阳性。英国卫生安全局主管临床和新发感染事务的米拉·钱德指出，调查数据越来越明显地表明，这（肝炎）与腺病毒感染有关。不过，我们正在彻底调查其他可能因素。
世卫组织称，强烈建议各国识别、调查和报告符合定义的潜在病例。所谓“符合定义”，包括3方面。
第一，确诊病例，即2022年1月1日后，10岁及以下，患有急性肝炎（非甲、乙、丙、丁或戊型病毒感染引起）且天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）＞500U/L。对比来看，正常ALT值应在10-40IU/L。
第二，疑似病例，即2022年1月1日后，年龄在11-16岁，患有急性肝炎（非甲、乙、丙、丁或戊型病毒感染引起）且AST或ALT＞500U/L。
第三，流行病学相关病例：2022年1月1日后，患有急性肝炎（非甲、乙、丙、丁或戊型病毒感染引起），与确诊病例有过密切接触。
上海复旦大学附属华山医院发文指出，目前，推测此次不明原因儿童肝炎的可能病因如下：
第一，是一种已知病毒的新变种，可能为腺病毒，但也不能排除其他病原体的可能性，如冠状病毒、鼻病毒、肠道病毒、副流感病毒等的变异株。如果是腺病毒的新变种，是否与腺病毒载体疫苗大规模接种后可能发生的选择压力下腺病毒的重组和变异有关，值得关注。
第二，2019冠状病毒病流行期间的疫情防控可能造成部分幼儿与常见病原体的接触减少，导致其免疫系统的发育不同于2019冠状病毒病疫情前的同龄儿童。当幼儿后续感染常见病原体如腺病毒后，即产生了不同于以往同龄人的免疫反应或疾病表现；也有可能在前期SARS-CoV-2感染基础上后续感染腺病毒或其他病毒，或SARS-CoV-2与腺病毒或其他病毒共感染的情况下产生了不同寻常的免疫反应或疾病表现。
第三，存在一种尚未发现的新病原体。
第四，非感染性因素，如环境毒素、药物等尚不能完全排除。
张文宏点评指出，不明原因肝炎病例每年都有发生，往往指已知肝炎病毒或者已知病因所致的肝损伤，这在儿童中并不罕见。但是此次世卫组织关注的不明原因肝炎具备了聚集性发病的特点，并且发病率超出了往年。这种情况下，考虑有传染病发生的风险是情理之中。
张文宏表示，目前发现与腺病毒感染存在一定的相关性。但是腺病毒感染是非常普遍的现象，会引起肺炎或者腹泻，为什么今年有这么多病例发生重症肝炎，而且只在儿童中发生呢？目前推测是长时间的新冠隔离，儿童长时间没有接触过这种病毒，突然接触会产生比较严重的免疫损伤有关，这种猜测与新发传染病在疾病暴发的早期往往比较重的现象是一致的。
张文宏认为，如果是长时间的新冠隔离造成，而不是以前未发现的新病毒所致，则这次不明原因肝炎的后续影响效应会逐渐衰退，但是我们还需要对未知的病原体保持警惕，即便发生这种新发传染病大流行的概率并不高。此外，随着认识在不断加深，目前确诊病例的定义也在不断更新中。
深圳市首届疫情防控公共卫生专家组组长、深圳第三人民医院院长卢洪洲此前接受21世纪经济报道记者采访时也指出，实际上，所有年龄段都对腺病毒易感，但由于儿童的免疫系统发育不完善、抵抗力较差，因此更易感染。另外，一般情况下感染腺病毒不会发生严重的急性肝炎，但是在免疫功能低下者可引起偶发或严重的病毒感染，尤其在一些器官移植病人中发生严重呼吸道感染和病毒性肝炎。
没有证据表明新冠疫苗引发不明儿童肝炎
据世卫组织预测，未来不明原因儿童肝炎病例数可能会继续增加，随着更多病例资料和实验室检测结果的公布，关于此次不明原因儿童肝炎病因学的许多问题可能会得到解答，从而能够更有针对性地制定防控措施。
值得关注的是，2022年4月21日，肝病领域权威国际期刊《肝病学杂志》（Journal of Hepatology）发布了《SARS-CoV-2 vaccination can elicit a CD8 T-cell dominant hepatitis》一文。文章指出，辉瑞/BioNTech联合开发的新冠mRNA疫苗（BNT162b2）可能引发一种罕见的以T细胞为介导的自身免疫性肝炎。
该报告称，一名52岁的男性患者，在接种了由辉瑞/BioNTech联合开发的新冠mRNA疫苗(BNT162b2)后，出现急性肝炎。科研人员进一步研究后认为，接种BNT162b2疫苗可能会引发自身免疫性肝炎(AIH)。
接种mRNA疫苗后会引发急性肝炎？
对此，有业内人士强调，目前并没有明确证据表明mRNA疫苗和自身免疫性肝炎有直接的必然联系。
“全球现在已经注射了十几亿剂mRNA疫苗，出现几例肝炎症反应是正常现象，且是个例，跟个体的免疫功能有关。公众不必恐慌，不能因噎废食，从BNT/Pfizer和Moderna已经公布的副作用和案例来讲，mRNA疫苗仍是安全有效的，副作用可控。”
上述业内人士还表示，已经上市的两款mRNA疫苗从紧急授权到完全批准，就是监管机构和疫苗公司对疫苗上市后进行安全性数据追踪统计和风险评估的过程，有充分的数据支持和监管保证。“一般地，美国疾控中心会对疫苗上市18个月后的所有副作用做数据追踪，如果有重大事件发生，会要求疫苗公司追踪调查，补充实验，整改甚至退市。”
4月8日，欧洲药品管理局(EMA)下属的药物警戒风险评估委员会(PRAC)刊文称，现有证据不支持新冠mRNA疫苗与非常罕见的自身免疫性肝炎(AIH)病例之间存在因果关系。
实际上，目前也没有证据表明新冠疫苗与不明肝炎病例有关，因为大多数患急性肝炎儿童未接种新冠疫苗。
世卫组织表示，目前不支持与新冠疫苗副作用有关的假设，因大多数受影响的儿童年龄太小，并未接种疫苗。
卢洪洲也认为，不明原因儿童肝炎应该与新冠疫苗接种并无关联。“儿童接种新冠疫苗已很长时间，如果会导致肝炎，不会近期才出现。”
本期编辑 黎雨桐 实习生 詹惠楠