9月20日，美丽的“鹭岛”厦门，2018年CSCO学术年会隆重拉开帷幕。20日当天，关于晚期乳腺癌内分泌联合治疗的最新进展甚是吸睛！
来源丨医学界肿瘤频道
乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大恶性肿瘤。2015年，中国新发乳腺癌病例达27.2万，死亡约7万余例[1]。
晚期乳腺癌的形势更为严峻，每年新发10个患者就有1个被确诊为晚期，而且在接受过手术及规范治疗的早期乳腺癌患者中也有30%-40%会发展为晚期乳腺癌[2]。
晚期乳腺癌患者的总体中位生存期仅有2-3年，5年生存率仅约20%，但近10年来晚期乳腺癌的治疗无重大进展[2]。
一
HR+晚期乳腺癌，
内分泌治疗背后的困局是什么？
晚期乳腺癌中，激素受体（HR）阳性占患者群很大一部分，针对这类患者的内分泌治疗是有力改善预后的方法。
自1896年Beatson首次报告使用卵巢切除治疗晚期乳腺癌获成功[3]，到20世纪选择性雌激素受体调节剂（SERM）及芳香化酶抑制剂（AI）的临床应用，再到21世纪雌激素受体拮抗剂（SERD）的问世，乳腺癌内分泌治疗走过了百余年历程。
美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、美国国立综合癌症网络（NCCN）、德国妇科肿瘤小组（AGO）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等均推荐内分泌治疗作为HR+晚期乳腺癌的首选治疗方案。
然而，不断涌现的内分泌治疗方案背后，内分泌耐药导致的治疗失败成为HR+/HER2-晚期乳腺癌领域的重大困扰。难道在晚期乳腺癌内分泌治疗上，不可能有突破了吗？
二
内分泌治疗的靶向联合时代来了！
针对内分泌治疗耐药机制以及耐药逆转的研究成了研究者关注的热点，2014年起，一系列靶向药试图进一步提高乳腺癌内分泌治疗疗效，mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、CDK4/6抑制剂相继崭露头角，HR+/HER2-晚期乳腺迈入靶向联合治疗时代！
其中，CDK4/6抑制剂战绩不凡。
数据显示，对于HR+晚期乳腺癌，SERM、AI、SERD分别可实现中位疾病进展时期/无进展生存期（TTP/PFS）达到6个月[4-8]、10-16个月[9-11]、16.6个月[9]；CDK4/6抑制剂进一步推进内分泌治疗临床获益，AI联合CDK4/6抑制剂实现了中位TTP/PFS突破，可延长到24.8-28.2个月[10-11]。（见图1）
图1
在此基础上，针对内分泌耐药人群的研究更加鼓舞人心。
内分泌耐药的HR+晚期乳腺癌患者，单药AI、单药SERD、AI联合mTOR靶向抑制剂、SERD联合PI3K抑制剂分别使晚期耐药HR+乳腺癌中位TTP/PFS达到3.2个月[12]、4.6-6.5个月[13-15]、7.8个月[12]、6.9个月[16]，而SERD联合CDK4/6抑制剂出现大幅超越，可将患者中位TTP/PFS延长到11.2-16.4个月[13,14,17]。（见图2）
图2
三
CDK4/6抑制剂是何种靶向药？
不受控制的过度增殖是肿瘤的主要特征之一，阻断过度增殖就能抑制肿瘤。
研究者发现，CDK4/6是细胞分裂周期的关键调节因素，能够驱动细胞分裂；CDK4/6在许多肿瘤中均过度活跃表达，导致细胞分裂周期失控。CDK4/6抑制剂有望通过抑制CDK4/6，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。机制一经发现，研发很快被提上日程。
历经数十载，首个CDK4/6抑制剂——哌柏西利终于走入临床视野。
2015年2月，哌柏西利在美国获批上市，2016年11年在欧盟获批。2018年8月，哌柏西利在中国获批上市。
获批之前，哌柏西利经历了哪些洗礼？这里不得不提非常重要的PALOMA-1、PALOMA-2等系列研究。
PALOMA-1研究
PALOMA-1研究是一项随机、开放标签、多中心临床Ⅱ期研究，纳入了165例患者，评估哌柏西利联合来曲唑对照单药来曲唑用于绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌患者初始内分泌治疗的疗效。
结果显示，来曲唑单药和哌柏西利联合来曲唑治疗患者的中位PFS分别是10.2个月和20.2个月，哌柏西利联合来曲唑将患者中位PFS延长了10个月[18]（图3），风险降低50% （HR=0.488; 95% CI: 0.319–0.748）；哌柏西利联合来曲唑 vs. 单药来曲唑在可测病灶人群中的OR率为55.4% vs. 39.4%[19]；副作用也在可控范围内。
图3 哌柏西利联合来曲唑治疗的患者中位PFS延长10个月
PALOMA-2研究
PALOMA-2研究是一项全球多中心的随机对照、双盲的III期研究，以验证PALOMA-1结果；研究纳入666例未经系统性治疗的绝经后 ER+/HER2- 晚期乳腺癌患者，评估哌柏西利联合来曲唑对照安慰剂+来曲唑用于治疗的疗效。
结果显示，哌柏西利联合来曲唑疗效显著，较单纯用来曲唑可使患者PFS延长13个月[20]（图4）；哌柏西利联合来曲唑治疗ER+/HER2- 晚期转移乳腺癌的中位PFS超过2年，可作为一线首选治疗方案。
图4 哌柏西利联合来曲唑治疗的患者中位PFS延长13个月
另外，PALOMA-2研究亚裔人群分析显示，哌柏西利+来曲唑 vs.安慰剂+来曲唑治疗的中位PFS 分别为25.7个月vs. 13.9个月（HR=0.48, P=0.007）[21]。
该研究还提示，哌柏西利在所有亚组（如不同年龄、种族、绝经状态、病变部位、是否有过化疗或内分泌治疗等）均显示PFS优势。亚组人群分析还表明，曾接受过辅助治疗的患者，哌柏西利的PFS获益不受无治疗间期影响；不受转移部位影响。
研究者称，PALOMA-2研究获得了迄今女性ER+晚期乳腺癌一线治疗中最长中位PFS改善的结果。
哌柏西利对国内患者的疗效和安全性如何呢？
国人随机对照Ⅲ期临床试验（PALOMA-4）正在进行中。PALOMA-4是哌柏西利联合或不联合来曲唑用于亚洲绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌妇女的Ⅲ期研究，参与国家/地区包括中国、中国香港、新加坡、中国台湾、泰国，其中285例来自中国。
四
以CDK4/6抑制剂为基础的联合方式
获国际指南推荐
在前述有力证据下，CDK4/6抑制剂获得各国内外指南推荐用于HR+晚期乳腺癌的一线治疗（图5）。
图5 国内外指南对CDK4/6抑制剂的推荐意见
毫无疑问，HR+/HER2-晚期乳腺癌已迈入以CDK4/6抑制剂为基础的联合治疗时代。科学家也总能远见卓识，CDK4/6抑制剂其他联合用药方案如联合mTOR抑制剂、PD-1抑制剂、抗HER2抑制剂等已在研究“征途”中了。
未来的治疗，是否有更多可能，无限期待！
参考文献
[1]中国癌症统计2015
[2]徐兵河等.中国晚期乳腺癌维持治疗专家共识.中华医学杂志.2018;98(2):87-90
[3] Beatson CT. Lancet. 1896;2:104-107;
[4]Mouridsen H, et al. J Clin Oncol 2001;19:2596–606;
[5]Mouridsen H, et al. J Clin Oncol 2003;21:2101–9;
[6]Bonneterre J, et al. Cancer 2001;92:2247–58;
[7]Nabholtz JM, et al. J Clin Oncol 2000;18:3758–67[8]Paridaens RJ, et al. J Clin Oncol 2008;26:4883–90;
[9]Robertson JF, et al. Lancet 2016;388:2997–3005;
[10]Finn RS, et al. N Engl J Med 2016;375:1925–36;
[11]Ribociclib EU SmPC, August 2017
[12]Yardley DA, et al. Adv Ther 2013;30:870–84;
[13]Palbociclib EU SmPC, May 2017[14]Turner NC, et al. SABCS 2016 (Abstract P4-22-06);
[15]Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010;28:4594–600
[16]Baselga J, et al. Lancet Oncol 2017;18:904–16;
[17]Sledge GW, et al. J Clin Oncol 2017:35;25:2874–84
[18]Finn RS, et al. Lancet Oncol 2015;16:25–35.
[19]Data on file. Clinical Study Report: Protocol A5481003. New York, NY: Pfizer Inc; 2014
[20]Finn RS, et al.N Engl J Med. 2016 Nov 17;375(20):1925-1936.
[21]Rugo HS, et al. Presented at: 41st Congress of the European Society for Medical Oncology (ESMO)