二甲双胍应用于糖尿病治疗已有60年历史，是目前全球应用最广泛的治疗Ⅱ型糖尿
病的一线药物，特别是针对肥胖的Ⅱ型糖尿病。近年来，科学家对二甲双胍的作用更多的着眼于抗衰领域，且取得了很多创新和突破。那么，二甲双胍的研究史如何？又有怎样的应用前景？且听小编娓娓道来。
一、二甲双胍发现历史
1918年，科学家首次从山羊豆中提取出胍类物质，并证明胍类可以降血糖。1920年-1950年期间，许多胍类衍生物相继问世，1929年爱尔兰科学家合成高效低毒的二甲双胍，就是其中的顶尖药物。
受苯乙双胍严重不良反应的影响，人们一时间谈胍色变，认为胍类物质都会增加心血管死亡和乳酸性酸中毒的风险，导致二甲双胍被发明28年后才被批准用于临床，后来又因不良反应被"雪藏"。
1998年，欧洲糖尿病研究协会年会召开，前瞻性糖尿病研究发现二甲双胍可以同时减轻超重糖尿病病人的血糖和体重，不仅无乳酸性酸中毒的不良反应，还有保护心血管的作用，二甲双胍因此得到重视。如今，他是世界上处方量最大的口服降糖药。
二甲双胍的处方剂量可达2250毫克/天，但剂量高于1600-1700毫克/天之后，没有发现进一步的葡萄糖降低的效果。二甲双胍单次口服后，经小肠部分吸收后迅速分布到许多组织，但胃肠道的管腔浓度仍然很高。单次1.5g剂量后，3小时血浆浓度峰值为18毫摩尔，平均血浆半衰期约为20小时。
研究逐渐发现，二甲双胍在控制体重、保护心血管、改善认知功能、抗肿瘤、抗衰老等方面有效果，有越来越多的动物实验表明，二甲双胍能够推迟衰老进程、延长寿命。
2014年发表的一项回顾性实验，该实验涉及18万人，其中约9万人是糖尿病患者，平均观察时间为2.8年。实验结果表明，接受二甲双胍治疗的糖尿病患者的生存率显著高于磺脲组，调整后生存率甚至高于匹配的非糖尿病组人群。
2015年，美国FDA批准了首个在人体中进行的二甲双胍抗衰老临床研究（Targeting Aging With Metformin， TAME），计划用8-10年的时间在老年人群中进行抗衰老研究。在TAME研究中，计划在美国14个中心招募3000名年龄在65-79岁的受试者，而不是研究二甲双胍对每个单独情况的影响，我们将测量新的复合结果发生的时间，包括心血管事件，癌症，痴呆和死亡率。TAME还将评估重要的功能和老年终点。
二、二甲双胍的作用机制
二甲双胍靶向衰老的多种途径，在衰老过程中，二甲双胍导致胰岛素水平下降，抑制IGF-1信号通路，抑制mTOR，抑制电子传递链中线粒体复合物1，减少内源性活性氧(ROS)生成，激活AMPK，减少DNA损伤。
二甲双胍对代谢和细胞过程有良好的影响，这些过程与年龄相关的疾病如炎症、自噬和细胞衰老的发展密切相关。
目前尚不清楚二甲双胍是否在多种途径上有多种作用，或者其观察到的作用是否反映了衰老的一个单一机制的主要作用的下游后果。二甲双胍的作用机制值得进一步研究。
三、二甲双胍延长寿命的研究
研究证实在饮食中添加二甲双胍可延长线虫和一些啮齿类动物的寿命。在乳腺癌模型中，二甲双胍可平均延迟癌症发病并延长寿命8% (Anisimov et al.， 2010)，在男性亨廷顿氏病模型中，二甲双胍可延长寿命20%。
最近的一项研究表明，二甲双胍可使不同品种的小鼠寿命延长4%-6%。二甲双胍还能增加AMPK活性和抗氧化保护，从而减少慢性炎症和氧化损伤的积累，在动物模型中，所有这些都可能有助于延长健康寿命和寿命。
并不是所有的研究都表明二甲双胍对生命或健康的影响相似。向果蝇喂食二甲双胍可有效激活AMPK并降低脂质存储，但不会延长寿命。可能是研究中的二甲双胍剂量较高，喂食剂量远高于人类的可比剂量范围。
2018年4月，中科院生物物理研究所的学者报道了二甲双胍延缓人类细胞衰老的最新成果，低剂量二甲双胍治疗延长了人类二倍体成纤维细胞和间充质干细胞的寿命。哺乳动物细胞内质网中存在3种过氧化物酶(GPx7、GPx8、Prx4)，其中GPx7在抗氧化应激和抗衰老中发挥了关键的作用，因为GPx7缺陷的细胞表现出升高的ROS水平和错误折叠蛋白的积累[2];此外，gpx7基因敲除小鼠表现出系统性氧化应激增加、癌变增加和寿命缩短[3]。衰老细胞中GPx7表达水平降低，氧化应激积累，导致细胞过早衰老。低剂量二甲双胍能上调内质网中GPx7。二甲双胍能增加核因子红细胞2相关因子2 (Nrf2)的核积累，Nrf2结合GPx7基因启动子中的抗氧化反应元件，诱导GPx7表达，以防御氧化应激，缓解细胞衰老。
四、二甲双胍与衰老相关疾病
二甲双胍可有效缓解各种年龄相关疾病，包括心血管病、癌症和认知能力，并降低老年糖尿病患者的死亡人数。
降低癌症发病率和死亡率
一些流行病学研究表明，二甲双胍与降低癌症发病率和死亡率有关。尽管一项荟萃分析并未显示二甲双胍可预防癌症，但一项包含更多数据并纳入异质性比较指标的更全面的分析显示，二甲双胍可使总体癌症发病率降低了31%，癌症死亡率降低了34%。其机制与胰岛素水平降低、胰岛素作用改善、IGF-1信号通路减少和AMPK激活有关。
许多正在进行的研究正在测试二甲双胍作为辅助癌症治疗的效果，最近发表的一项试验显示，二甲双胍对晚期胰腺癌的疗效为阴性。
尽管目前还没有临床试验报道慢性治疗对癌症预防的影响，但对早期癌症或前恶性肿瘤的研究表明，这可能是卓有成效的。
2、二甲双胍与更好的认知功能有关
有研究表明表明二甲双胍可以保护认知功能。
在一项新加坡纵向老化研究中，使用二甲双胍治疗可以降低51%的认知障碍风险，这对于血管和非血管风险因素的调整仍然是稳健的。而且，风险最低的是那些使用二甲双胍大于6年的患者。
一项针对二甲双胍治疗的T2DM患者的大型观察研究报告显示，与其他糖尿病药物治疗的患者相比，二甲双胍治疗的患者的患老年痴呆的概率更低。
在一项小型临床试验中，有抑郁症的T2DM患者(n=58)接受二甲双胍或安慰剂治疗24周。二甲双胍组认知能力改善，抑郁症状减轻，血糖控制改善。
二甲双胍降低心血管的发病率
二甲双胍具有可靠的短期和长期降糖疗效，单独使用可有效降低空腹血糖和餐后血糖，可使糖化血红蛋白（HbA1c）下降1.0%～2.0%（去除安慰剂效应后）。
与其他口服降糖药作为一线治疗相比，以二甲双胍作为一线治疗的患者加用第2种口服降糖药或需要联合胰岛素治疗的时间最晚，后续需要调整治疗方案的概率也最低。
二甲双胍降低糖尿病人的死亡率
二甲双胍对糖尿病的治疗历史已久，且已经成为全球公认的处方药治疗糖尿病。2019年新冠疫情爆发之后，研究者惊奇地发现，二甲双胍还可以降低糖尿病患者患新冠肺炎的死亡率！
2020年，《柳叶刀》子刊Lancet Healthy Longev发布一篇文章。文章中研究人员对6256名，其中包括3302名女性，患有2型糖尿病或者肥胖的新冠肺炎病人进行研究和观察。
他们通过Cox风险分层模型进行分析，发现服用二甲双胍的女性糖尿病病人或者肥胖女性可以显著降低新冠肺炎的死亡率，但是并没有发现服用二甲双胍对男性病人有降低死亡率的效果。
在此基础上，研究人员进一步研究发现，服用二甲双胍的女性病人TNFα，也就是抗肿瘤和病毒因子下降幅度远大于男性。通俗点说，二甲双胍可以更好地调节炎性细胞因子释放，降低体内炎症，从而降低新冠肺炎死亡率。
五、一些展望
衰老的一个主要标志是这些衰老细胞的积累不断增加。如果二甲双胍试验成功，它将为一系列可以阻止或逆转人类衰老的新药打开闸门。
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