作者：广东省药学会 深圳南山区人民医院 周虹
化疗是绝大多数恶性肿瘤术前新辅助治疗、术后辅助治疗、或晚期姑息治疗的重要手段。化疗药物除可以引起骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾毒性等共性的副作用外，还可能诱发一些药物特异性的并发症。例如手足综合症，虽然并不是一个威胁生命的并发症，但其直接影响着患者的生活质量，并关系着患者化疗用药的连续性与依从性，进而会影响患者的抗肿瘤治疗效果。
一、手足综合征是什么?哪些药物容易引起手足综合征？
手足综合征（Hand-Foot Syndrome, HFS）又称为掌跖红斑综合征、布格道夫反应，是以掌跖部感觉丧失及红斑为主的特异性皮肤综合征，表现为手足色素沉着、红斑、肿胀，严重者出现脱屑、水疱、溃疡和剧烈疼痛，影响日常生活。
1984年哈佛医学院英格兰戴肯尼斯医院的Lokich和Moore等首次进行了报道，他们观察到在长期反复接受5-氟尿嘧啶或脂质体阿霉素化疗的患者中，有25%会发生这种特异性的皮损。实际上可诱发这种反应的化疗药物除了5-氟尿嘧啶和阿霉素外，还包括卡培他滨、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、羟基脲等化疗药物，以及针对VEGFR的分子靶向药物舒尼替尼、索拉非尼等。
二、化疗多久会出现手足综合征？如何判断严重程度？
Heo等的研究表明，大约86%手足综合征发生在前3个化疗周期，大约2/3的患者手足综合征症状是在前２个周期出现的，最晚有可能在用药10个月后才出现。病程自限，大多随化疗周期的增多而加重，在停药后1-5周可逐渐缓解。如果没有良好的预防和治疗措施，只能中断化疗药物的使用，或延长化疗间歇期，或减少化疗药物剂量。
美国国家癌症研究所（NCI）将手足综合征分为３级。
１级：皮肤改变或皮炎（如指纹消失、色素沉着、红斑、皮肤麻木、感觉迟钝或感觉异常等），不伴有疼痛；见图1。
２级：皮肤改变或皮炎同上，伴有疼痛，但不伴有功能障碍；见图2、3。
３级：皮肤改变或皮炎（如皮肤湿性脱屑、溃疡、水疱），疼痛剧烈，同时还伴有功能障碍。见图4、5。
世界卫生组织（WHO）将手足综合征分为４级。
１级：手和脚感觉迟钝、感觉异常或刺痛感；
２级：持物和走路时不舒适、无痛肿胀或红斑；
３级：疼痛的红斑，手掌和脚底水肿，甲周红斑和肿胀；
４级：脱皮、溃烂、起疱及剧烈疼痛。
见图6：Grading of HFS according to WHO and NCI classifications
三、“某度”网页查到的手足综合征防治方法科学可靠吗?
我们可以在网页上找到一些手足综合征的预防和干预措施。不能说完全没有用，但是部分需要商榷。见图7
1、维生素B6、外用尿素或乳酸对于手足综合征并没有明显作用。
Huang XZ的Meta分析回顾性分析了2002年至2017年美国、德国、英国、新加坡、中国、伊朗、日本、韩国和泰国的12个随机对照试验和5个队列研究，共纳入了2081名患者（平均患者数量122名，中位样本量106[40-360]名）。该研究结果显示：维生素B6未能降低1、2、3级手足综合征的发生率，研究组和对照组所有级别或≥2级手足综合征无显著差异；亚组分析与总体结果相似，显示维生素B6不能预防手足综合征。塞来昔布可以显著性降低≥1级手足综合征的发生率；塞来昔布的使用与≥2级手足综合征低发生率显著相关。局部外用尿素或乳酸对1、2、3级手足综合征无预防效果。一项研究显示，外用水飞蓟素显著降低手足综合征。一项研究显示扶正解毒散可以显著降低手足综合征的发生率。润肤乳和牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物对手足综合征无预防效果。
2、塞来昔布是一种COX-2抑制剂，是目前证实的在化疗药物相关手足综合征防治中唯一有临床获益的药物。
在Huang XZ等和Macedo等的Meta分析中均指出，每日口服塞来昔布200mg对手足综合征有预防作用，但须注意其潜在的心血管风险。
3、手足综合征泡冷水还是温水，因为存在个体差异，怎么舒服怎么来。
由于手足综合征病理表现为非特异炎性改变、血管舒张，因此国外有学者建议采用冷水浸泡，或戴冰手套和冰袜，促使局部血管收缩以缓解症状。而国内有学者认为应采用温水浸泡、温水洗浴，有助于缓解症状。对手足综合征患者究竟该采用冷水浸泡还是温水浸泡，还有待进一步证实，个人感觉舒服，症状能够缓解就好。
当然，如果是近期使用过或正在联合使用奥沙利铂者，由于奥沙利铂具有神经毒性，遇冷会加重不良反应，则禁忌采用冷水浸泡，并应避免接触冰冷的物件。
四、我们可以采用哪些方法防治手足综合征？
化疗前，应对患者及其家属进行用药宣教，使其了解手足综合症的有关症状、发生机理和相应的处理措施，减少患者的恐惧，帮助其放松心情及调整心态，以便配合治疗。
化疗开始第1个疗程后，患者就需要注意以下事项：
1、评估患者心血管风险后，化疗期间给予塞来昔布200mg1-2次/日，直至化疗结束。
2、尽量避免手部和足部的摩擦，比如可以穿宽松的鞋袜，戴透气柔软的全棉手套，避免长时间使用拐杖等。
3、避免激烈的运动和较重的体力劳动，以减少汗渍对手足皮肤的侵蚀。
4、避免在阳光下曝晒，户外活动可以使用防晒霜。
5、避免进食辛辣和刺激性食物。
6、日常生活中，避免过多接触化学日用品，比如洗洁精、洗衣粉等。
化疗出现手足综合征后，患者根据其严重程度进行不同的处理，如果超过2级（美国国家癌症研究所分级）以上，建议返院咨询主治医生：
1、出现疼痛难忍，请医生开具止痛药物服用。
2、出现水泡、脱皮，不要自己用针扎破或者用手撕裂，返院请医务人员消毒后处理，以避免感染。
3、因皮肤破损导致皮肤感染，返院在医生指导下使用抗感染药物进行治疗。
4、必要情况下调整药物剂量，延长用药间隔时间，甚至停药。
审稿：广东省药学会 中山大学肿瘤防治中心 刘韬
编辑：广东省药学会 中山大学孙逸仙纪念医院增城院区 刘稳
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