陈雨欣， 黄睿， 吴超
南京大学医学院附属鼓楼医院
慢性HBV感染是严重的公共卫生问题。尽管积极的疫苗接种，我国HBsAg的携带率明显下降，但我国HBsAg携带率仍高达6.1%，而在孕妇的HBsAg携带率也高达6.0%~7.8%。妊娠是一个特殊的生理过程，母体的免疫状态会发生较大的变化，特别是细胞介导的免疫反应受到限制，从而让母体对胎儿产生免疫耐受，进而可能会对HBV感染的自然史产生影响。现就妊娠对HBV感染自然史影响方面的研究进展进行综述。
1 妊娠期内母体变化对抗HBV免疫反应的影响
妊娠期母体会发生一系列生理的改变，进而影响HBV在妇女体内的感染自然史。尽管胎儿抗原对母亲的免疫系统是同种异体，胎盘滋养层细胞可以在怀孕期间通过调节主要组织相容性复合物（MHC）或辅助性T淋巴细胞（Th）1 / Th2平衡，分泌各种细胞因子和激素，来维持孕妇处于免疫抑制状态从而介导对胎儿的免疫耐受。
1.1 妊娠期母体的免疫抑制现象
为了保证正常妊娠，母体内免疫系统处于抑制状态，可能进一步促进慢性乙型肝炎患者体内HBV的复制。首先，Th1/Th2平衡是保障正常妊娠得以维持的必备条件，正常妊娠时Th2型免疫占优势，Th1型免疫受抑制，防止Th1型细胞因子对绒毛膜细胞和胎儿的攻击。其次，具有负性免疫调节作用的调节性T淋巴细胞(Treg)比例增加。Treg细胞能介导对胎儿的免疫耐受，但其抵抗HBV复制的能力减弱。另外，在妊娠期，滋养层细胞中MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ分子的表达缺失，而人白细胞抗原G的表达增加，进而抑制自然杀伤细胞和T淋巴细胞的活性。滋养层细胞分泌的吲哚胺2,3-双加氧酶也可通过降解色氨酸来抑制T淋巴细胞的增殖。同时，孕妇体内肾上腺皮质激素、孕酮和雌激素急剧增加。一方面，这些具有免疫抑制作用的激素有可能促进病毒在体内复制。不少研究报道妊娠过程可能重新激活潜伏性病毒感染，如巨细胞病毒、多瘤病毒和人乳头瘤病毒；同时HCV载量也会在妊娠期增加。另一方面，小鼠试验发现雌激素能抑制无胸腺雄性小鼠体内HBV的复制，这提示体内性激素的改变可能会进一步调控肝脏代谢、分泌等系统功能，影响HBV复制。然而，当妊娠结束后，这些激素在体内的水平也能在短期内恢复至正常水平。
1.2 妊娠对慢性HBV感染者体内病毒复制的影响
Nguyen教授等领导的研究小组动态观察了18例有基线资料的慢性HBV感染孕妇妊娠过程中HBV DNA的变化，该研究发现44%的患者出现了HBV DNA载量的增高。随后，该团队又开展了多中心回顾性研究发现，9%(8/90)的患者妊娠期晚期HBV DNA增加高达2 log IU/ml；而4%的产后妇女HBV DNA也上升。但是，另一些大样本的研究却得出了不一样的结论。来自中国的一项研究观察了371例HBsAg阳性的孕妇在妊娠期及分娩后HBV DNA、HBsAg及HBeAg水平的动态变化，发现HBV DNA、HBsAg和HBeAg水平在妊娠期或分娩时及产后7~12个月之间没有明显的变化。对于其中的147例HBeAg阳性女性随访至产后7~12个月，发现HBV DNA、HBsAg和HBeAg水平在怀孕期间和产后期间也均无明显变化。该研究表明妊娠对HBV复制几乎没有影响。随后，该团队比较了HBV感染者未妊娠、妊娠期间及产后HBV DNA及HBsAg、HBeAg水平，发现这些病毒标记物均无明显变化。这些证据提示，妊娠对HBV复制水平和体内抗原表达可能并没有明显影响。因此，妊娠对慢性HBV感染者病毒复制的影响尚存争议，仍需要进一步研究证实。
1.3 妊娠对HBeAg阳性患者血清学转换的影响
妊娠可能有助于HBeAg阳性患者清除HBeAg。早在30年前，来自台湾的研究显示，HBeAg阳性的孕妇在分娩1年内16.6%可自发清除HBeAg或发生血清学转换。而同时观察的HBeAg阳性的非怀孕妇女在随访1年中并没有出现HBeAg清除。随后类似的研究也发现，12.5%HBeAg阳性的孕妇在产后1年内获得HBeAg清除，较非孕妇人群的HBeAg清除率高。另外，尽管33.3%的HBeAg阳性孕妇没有发生HBeAg血清学转换，但血清HBeAg滴度或HBV DNA水平出现显著性下降。统计学分析发现，妊娠时母亲的年龄、胎次和核心启动子突变与发生HBeAg血清学转换没有关系；如果妊娠时母亲具有较低的HBeAg或HBV DNA水平， 产后则更容易出现HBeAg清除，这可能和怀孕期间的激素水平有关。在怀孕期间，母体血清皮质醇与妊娠平行逐渐增加，足月和分娩时达到峰值，高达非妊娠妇女的3倍。然而皮质醇具有明显的免疫抑制作用，特别是抑制HBV特异性T淋巴细胞免疫反应。在妊娠晚期，皮质醇的血清水平在活性上与服用治疗用的泼尼松龙水平相当。在某种程度上，分娩后皮质醇水平的迅速降低类似于类固醇戒断疗法。这可能是HBeAg阳性的孕妇在产后1年内HBeAg清除率较高的原因。然而，探讨HBeAg阳性的孕妇在妊娠及产后HBeAg清除率的临床研究比较有限，仅有的两个临床研究所纳入患者例数也较少。妊娠结束后机体内皮质醇水平的急剧下降是否直接导致HBeAg阳性的孕妇表现出来的高HBeAg清除率也待进一步证实。
2 妊娠对慢性HBV感染者疾病进程的影响
妊娠期母体发生一系列的生理变化，特别是不同孕期体内激素水平的变化，可以通过激素本身代谢水平的增加造成或加重肝脏的代谢负担，进而影响肝功能，同时，也可以通过原本感染的HBV复制状态改变进而引起免疫状态的变化，造成肝损伤。
2.1 妊娠期慢性HBV感染者肝功能的变化
2009年，美国Nguyen教授等领导的研究小组观察了18例慢性HBV感染孕妇妊娠过程中ALT水平的变化，发现59%的患者妊娠过程中出现了ALT水平的增高，而其余41%的患者ALT水平则没有明显的增高。但是由于妊娠期间，有小部分非HBV感染的妇女会出现妊娠期特有性肝病，ALT也会增加。然而该研究并未设置对照。因此，尚不清楚妊娠是否会使慢性HBV感染者ALT水平增高。该团队随后的多中心的回顾性研究跟踪观察了113例慢性HBV感染孕妇妊娠期间ALT水平的变化，发现仅有6% (7/112)的孕妇妊娠期间发现了ALT的明显增高（99~2522 U/L），而产后的前3个月10%的孕妇出现ALT的上升。而年龄、HBeAg、HBV DNA基线、ALT基线等并不能帮助预测孕期ALT的升高。另一项来自新加坡的研究对35例慢性HBV感染孕妇在妊娠期间ALT水平进行了观察，同期也动态监测了140例未妊娠的慢性HBV感染妇女的ALT水平。34.6%的妊娠妇女出现ALT水平的增高，而未妊娠妇女作为对照组，有24.6%出现ALT水平升高，两组间无明显差异；HBeAg阳性的孕妇ALT水平较HBeAg阴性的孕妇增高，但是与未妊娠的慢性HBV感染妇女之间均无明显差异。在另一项长达8年的随访研究发现，31位HBeAg阳性孕妇在分娩6个月内，有45%ALT水平升高达3倍以上；即使在妊娠后期使用抗病毒药物，62％的患者出现了ALT水平的升高。国内也有类似报道，分娩后免疫耐受期HBeAg阳性、且HBV DNA载量≥106 拷贝/ml的妊娠妇女产后ALT升高的发生率为32.6%～36%，与孕期是否服用替比夫定或产后停药无显著相关性。值得注意的是，当HBV DNA病毒载量下降伴随ALT升高，更可能反映机体免疫功能的增强，提示进入了免疫清除期。
2.2 妊娠对慢性乙型肝炎患者肝脏疾病进程的影响
感染HBV的孕妇在妊娠期间通常没有肝病恶化。但有个别研究报道慢性HBV感染的孕妇可能会出现肝脏疾病加重的风险。在一项长达8年的对HBeAg阳性孕妇的随访研究中，研究者发现45%的患者在妊娠后肝脏疾病活动显著增加，其定义为分娩后6个月内ALT的3倍增加；13.7%的HBeAg阳性患者在妊娠晚期出现了较为严重的肝衰竭，表现为严重黄疸、易昏厥、肝性脑病、凝血功能障碍、低血糖等，妊娠结束后肝功能均得到恢复。在妊娠最后3个月使用拉米夫定的患者中，62％的患者依然出现了肝脏炎症的活动发作，且HBV DNA、ALT水平、HBeAg状态无法预测妊娠期肝脏炎症的加重。因此认为，妊娠后肝脏炎症发生率明显增加可能是由于分娩后免疫系统的重新激活。来自国内的案例曾报道1位长达10年乙型肝炎病史的孕妇，HBsAg、HBeAg和抗HBc均为阳性。在妊娠38周因重度黄疸住院，诊断为妊娠期爆发性肝衰竭，表现为严重的肝功能不全伴凝血功能障碍、肝性脑病和肝肾综合征。来自德国的报道也发现急性HBV感染的孕妇出现黄疸和胆汁淤积等临床症状，随后诊断为典型的爆发性肝衰竭，使用抗病毒药物后临床症状好转。
2.3 妊娠期乙型肝炎对妊娠结局的不良影响
总体而言，目前没有证据显示妊娠期乙型肝炎对整个妊娠有显著的不良影响。妊娠期乙型肝炎可能和妊娠期糖尿病、产前出血、早产、低Apgar评分有关，但不会增加母婴的死亡风险。个别案例曾报道，妊娠合并慢性乙型肝炎在妊娠晚期出现爆发性肝衰竭，表现为严重的肝功能不全伴凝血功能障碍。一项早期研究比较了824位HBsAg阳性的孕妇和6281位HBsAg阴性的孕妇的妊娠结局，发现在早产、出生体质量、新生儿黄疸、先天性异常和围产期死亡等方面均没有差别。然而，最近的一项研究发现，HBsAg携带者发生妊娠期糖尿病和产前出血的风险较高，但和早产、胎儿脑室出血、先兆子痫或胎膜早破等无关。
3 妊娠期抗HBV治疗
慢性乙型肝炎携带的孕妇通常较为年轻，大部分处于免疫耐受期，并不需要接受抗病毒治疗。然而，为了进一步提高HBV母婴阻断率，近期国内外乙型肝炎防治指南推荐高水平HBV DNA的孕妇可应用核苷（酸）类似物，以降低母婴阻断失败的风险。临床上越来越多的孕妇开始在妊娠中后期开展抗病毒治疗。然而，最佳抗病毒治疗时机和最适宜的停药时间尚无统一。
3.1 妊娠期乙型肝炎的抗病毒治疗时机
多项研究表明，母亲HBV DNA高载量是发生HBV母婴垂直传播的独立危险因素。仅通过标准主动免疫不能完全阻断母婴传播。因此，针对高病毒载量的HBeAg阳性孕妇，主动免疫联合核苷（酸）类似物抗病毒治疗，可降低母亲产前HBV DNA水平，提高母婴阻断成功率。目前针对最佳抗病毒治疗的时间尚存争议。有研究指出，尽早使用抗病毒药物能降低HBV DNA水平，能获得最佳母婴阻断效果。但其他研究提示，在妊娠中晚期抗病毒就能成功阻断母婴传播。最新《中国慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》中指出对于妊娠中后期、HBV DNA载量＞2×106 IU/ml的妇女，可在妊娠中晚期即第24～28周应用核苷（酸）类似物如替诺福韦酯或替比夫定，以预防HBV母婴传播。
3.2 妊娠期抗病毒治疗分娩后停药时机
目前对于在妊娠期进行抗病毒治疗、分娩后停药的时机选择尚存争议。欧洲肝病学会和美国肝病学会建议产后12周停药，但中国《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》和《乙型肝炎母婴阻断临床管理流程》建议分娩后可立即停药。来自澳大利亚的研究小组报道，孕期抗病毒治疗的孕妇在产后继续治疗并不没有减少产后ALT异常的发生。国内研究也发现孕期肝功能正常的HBV高载量孕妇抗病毒治疗产后6周停药和分娩后立即停药，产后ALT异常的发生率无明显差异。新近国内一项回顾性研究也证实，对于慢性HBV感染高病毒载量孕妇，孕期出于母婴阻断而抗病毒治疗，分娩后立即停药并没有增加肝功能异常的风险；即使产后出现肝功能异常的母亲也预后良好。因此，产后延长抗病毒治疗的时间可能并不会影响临床预后。
3.3 母乳喂养对围产期HBV传播的影响
母乳喂养尚未被确定为围产期HBV传播的危险因素。尽管乙型肝炎的母亲母乳中存在HBsAg、HBeAg和HBV DNA，即使没有免疫接种，也不存在通过母乳喂养传播HBV的额外风险。然而，在乳头破裂或出血的情况下应避免母乳喂养，因为这会导致浆液渗出物与母乳混合，并可能导致乙型肝炎的传播。关于抗病毒药物的母乳喂养安全性的数据有限，口服核苷（酸）类似物在母乳中以低水平排泄，目前各国指南依然推荐母乳喂养，然而这还需要前瞻性临床研究去探讨这些抗病毒药物通过母乳排泄对婴儿的潜在影响。
4 结论与展望
有关妊娠合并慢性HBV感染的相关预后及其对自然史的影响报道不多。有限的文献报道表明，在大多数情况下，妊娠合并HBV感染并不会加重慢性乙型肝炎相关的肝脏疾病，但临床仍需要密切监测慢性HBV感染的孕妇在妊娠期和产后1~2年内的病毒学和肝功能实验室检查。如果一旦HBV DNA或ALT指标在妊娠期或产后出现急剧上升，则需要进一步做全面检查，避免妊娠引起的急性慢乙型肝炎相关肝病恶化。同时，孕妇分娩1年内体内激素的急剧变化也可能给清除HBeAg提供了契机，临床可以利用这个特殊时期进行适当治疗干预，以帮助HBeAg阳性妇女获得HBeAg血清学转换。但所有问题的明确，均需要更多临床多中心前瞻性研究进行阐述，这也正是我国相关临床肝病领域需要重视和积极参与的工作。
引证本文：陈雨欣, 黄睿, 吴超. 妊娠对慢性HBV感染自然史的影响[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(7) 1430-1434.
本文编辑：王莹
公众号编辑：邢翔宇