编译：Emilyju来源：肿瘤资讯
准确的分子诊断、基因筛查或早期检测是有效预防肿瘤的基础。近年来，SDHA、TMEM127、MAX和SDHAF2被发现是嗜铬细胞瘤和神经节细胞瘤新的易感基因。然而目前尚且缺乏对这部分患者临床特征和治疗的认知和指南。研究人员对欧洲-美洲-亚洲嗜铬细胞瘤和神经节细胞瘤登记数据库的患者进行分析，并对这部分易感基因患者的新的临床特征进行总结。
嗜铬细胞瘤和神经节细胞瘤的突变基因
肿瘤遗传学研究有力的带动了预防医学的发展。在一种新的种系突变被检测出来后，对携带这一突变的个体进行临床检测，可能在疾病无症状表征阶段即可诊断出肿瘤。
这一过程对于嗜铬细胞瘤、神经节细胞瘤和相关遗传性疾病来说十分重要。嗜铬细胞瘤和神经节细胞瘤的易感基因包括可以导致多发性内分泌肿瘤2型的RET、导致希佩尔·林道病的VHL、导致神经节细胞瘤综合征1、3、4型的SDHD、SDHC和SDHB，以及导致多发性神经纤维瘤1型的NF1。以上这些基因是已经被公认的、典型的嗜铬细胞瘤和神经节细胞瘤的易感基因，已经成为预防医学研究有效的分子工具，并已被应用到实际诊断过程中。
在2010年和2011年，又有研究报道了嗜铬细胞瘤和神经节细胞瘤另外几种易感基因，包括SDHA、TMEM127、MAX和SDHAF2。2014年的嗜铬细胞瘤国际研讨会已对RET、VHL、SDHD、SDHC、SDHB和NF1等几种典型易感基因患者的临床治疗提供了指南，但没有给出SDHA、TMEM127、MAX和SDHAF2易感基因患者的相关指南。主要原因是SDHA、TMEM127、MAX和SDHAF2几种基因突变患者的登记数目不足，以及这些突变相关的临床数据十分有限。
最近JAMA Oncology发表研究结果，对SDHA、TMEM127、MAX和SDHAF2基因突变的临床特征进行了总结，一定程度上填补了这四种易感基因突变和相关临床数据之间的空白，为后续的基因风险评估、咨询和临床治疗奠定了基础。
研究设计
患者人群
研究人员对欧洲-美洲-亚洲嗜铬细胞瘤和神经节细胞瘤登记数据库的患者进行了分析。这些患者主要来自德国、波兰、意大利、法国、美国、瑞典、匈牙利、以色列和新加坡。可获得所有登记注册患者的DNA。研究人员将疾病分为肾上腺嗜铬细胞瘤和肾上腺外的腹膜后、骨盆、胸腔和头颈部神经节细胞瘤。
临床筛选
研究人员告知患者基因检测的内容，并给予其相关临床检查。检查手段包括MRI、CT、131I MIBG和氟脱氧葡萄糖PET-CT等。对携带突变基因的患者的亲属也进行基因检测和相同的临床检查。
突变分析
从10mL外周血淋巴细胞样品中提取基因组DNA。然后排除带有RET、VHL、SDHD、SDHC、SDHB和NF1易感基因的患者。用Sanger测序对SDHA、TMEM127、MAX和SDHAF2的基因内突变进行分析。研究人员将DNA变种分为良性（1级）、可疑良性（2级）、显著性未知（3级）、可以致病性（4级）或确定致病性（5级），仅对4级和5级突变进行患病概率及其它评估。
研究结果
患者总体特征和分子遗传学结果
研究人员对欧洲-美洲-亚洲嗜铬细胞瘤和神经节细胞瘤登记数据库的972份血液DNA样品（已排除RET、VHL、SDHD、SDHC、SDHB和NF1易感基因的患者）进行了分析，其中包括632名女性患者和340名男性患者。患者的年龄在8-80岁之间。717名患者有腹膜后、骨盆或胸腔嗜铬细胞瘤或神经节细胞瘤，255名患者有头颈部神经节细胞瘤。
在这972名患者中，研究人员发现有58名患者存在SDHA、TMEM127、MAX和SDHAF2的4级或5级突变，占972名患者的6.0%，其中29例SDHA突变（3.0%），20例TMEM127突变（2.1%），8例MAX突变（0.8%），1例SDHAF2突变（0.1%）。在255名头颈部肿瘤的患者亚组中，有19名患者携带这些突变（7.5%）；在717名非头颈部肿瘤的患者亚组中，有39名患者携带这些突变（5.4%）。
研究人员设定的临床变量包括：1. 嗜铬细胞瘤和神经节细胞瘤家族史；2. 诊断时小于40岁；3. 不只一处嗜铬细胞瘤和神经节细胞瘤；4. 肾上腺外肿瘤；5. 恶性肿瘤。研究发现，在58名有SDHA、TMEM127、MAX和SDHAF2的4级或5级突变的患者中，有53名（91%）表现出至少一种上述临床特征。
家族分析和疾病特征分析
研究人员对索引患者的13个家庭共37名亲属进行了基因筛查，发现其中21名亲属携带SDHA、TMEM127、MAX和SDHAF2的4级或5级突变。因此，携带这些基因突变的人数总共扩大至79名。
在63名SDHA和TMEM127突变的患者中，有7名（11%）为恶性肿瘤。研究人员还发现，SDHA突变的发病年龄最小可达8岁。年龄相关的外显率见图1。
图1. 嗜铬细胞瘤和神经节细胞瘤的年龄相关外显率。
研究意义
相比既往研究，这项研究将SDHA、TMEM127、MAX和SDHAF2基因突变的患者数增加了大约50%。由于样本数增加，研究人员可对这些基因突变新的表型特征进行定义。而样本数的扩大和表型特征的定义可促进对这些基因突变临床特征的认知。例如，本项研究发现SDHA突变的最小患者仅有8岁，而非之前所认为的最小年龄为20岁；在这些基因突变的患者中，有67%的患者患肾上腺外肿瘤，其中以头颈部神经节细胞瘤居多（44%）；在63名SDHA和TMEM127突变的患者中，有7名（11%）患恶性肿瘤等。
研究结论
尽管本次研究对年龄相关的外显率的评估可能有些偏差。携带这些基因突变的亲属的外显率明显小于索引患者。但是对于SDHA突变的索引患者和亲属而言，头颈部神经节细胞瘤的外显率相似。
SDHA、TMEM127、MAX和SDHAF2基因突变对于遗传性嗜铬细胞瘤和神经节细胞瘤具有重要意义。如果患者并不携带典型的RET、VHL、SDHD、SDHC、SDHB和NF1基因突变，但是具有临床高风险，应该对其进行基因检测。基因分析预防或是早期检测需要定期的、从头颈部至骨盆的全身性检查。
参考文献
Clinical Characterization of the Pheochromocytoma and Paraganglioma Susceptibility Genes SDHA, TMEM127, MAX, and SDHAF2 for Gene-Informed Prevention. JAMA Oncol. Published online April 6, 2017. doi:10.1001/jamaoncol.2017.0223.