贾浩楠 鱼羊 发自 凹非寺
量子位 报道 | 公众号 QbitAI
好消息，好消息。
打工人的噩梦，脱发的元凶，它的高清大头照现在科学家扒！出！来！了！
就是它，脱发之源SRD5A2（II型5a还原酶）↑↑↑
这是SRD5A2的高分辨率三维蛋白质结构首次被破解，并且分辨率达到了2.8埃（1埃=10-7毫米）。
也就是说，疗效更好的防脱新药，现在有了研发的关键靶点。
同时，知名治脱药物「非那雄胺」的防脱机制也在这项研究中被揭示。
这一来自南科大、匹兹堡大学、新加坡A*STAR研究所和腾讯AI Lab的成果已经登上了Nature Communications。
其中，AI还立下了一桩大功。
具体如何，快来一起围观：
「秃如其来」的真凶
熬夜秃，不熬夜的，也秃了。
引起脱发的原因很多。
但对于二三十岁就秃了头的年轻人群来说，攻击范围最广、最顽固的「元凶」，是雄性激素脱发。
引起雄脱的原因，就是毛囊杀手——DHT（二氢睾酮）。
人体内的睾酮（男女体内都有）在SRD5A2的作用下，可进一步代谢为与毛囊雄激素受体结合能力更强的DHT。
DHT进入细胞后，会对代谢系统产生作用，使作为能量源的ATP无法产生，从而无法进行毛发的蛋白合成。毛母细胞因此失去活力，角质化形成休止期毛发，大概三个月后就会脱落。
在对抗脱发的斗争中，人们早就了解到SRD5A2还原酶是导致雄脱的幕后「真凶」，也偶然间发现了治疗前列腺增生的非那雄胺有抑制SRD5A2的作用，并将它作为治疗雄脱的主要药物。
但直到最近，SRD5A2的高分辨率蛋白质结构才首次被破解：
与细菌甾醇还原酶MaSR1不同的是，SRD5A2具有独特的七次跨膜结构，由6个环连接：
团队根据羟基侧富含的正电荷残基，将羧基末端的环(C-loop)面对细胞质，将氨基末端环(N-loop)面对内质网腔。
此外，氨基末端残基C5N与环4（L4）中的C133L4形成二硫键，这表明氨基端侧面对的正是内置网腔位置，这是因为细胞质部分拥有还原性环境。
至于为什么非那雄胺（Finasteride）能够抑制SRD5A2，首先要从SRD5A2的作用讲起。
图a表示的是SRD5A2通过还原睾酮的双键，将睾酮转化为二氢睾酮。
而非那雄胺的作用，则是通过本身结构中的侧链（图b中的R基），连接到SRD5A2的酰胺基链，形成二氢非那雄胺（DHF），提前「预支」掉SRD5A2的还原作用。
在蛋白质结构3D示意图中，粉红色标出的部分就是二氢非那雄胺，而与之链接的青色部分，是SRD5A2的酰胺基链，也就是通常还原性辅酶II中的主要功能性结构NADP。
你可能会问，既然已经发现了针对雄性激素脱发的有效治疗药物，再做如此深入的基础研究，有什么重要性？
其实，了解蛋白质的微观结构，能够更好地摸清它的性质，当然就能根据这些性质针对性地利用。
比如，目前的非那雄胺并不是治疗雄性激素脱发的完美方案。
首先，非那雄胺具有一定的副作用风险，比如有概率引起男性阳痿，按照美国FDA记录的数据，这个概率在2%左右。
而且，停药之后，没了「预支」SRD5A2还原作用的非那雄胺，脱发很可能复发。
除了引起阳痿、疗效反弹，非那雄胺还有一个很大的局限性，即女性不能使用，一是因为确实没什么效果，二是会对生理周期产生影响。
而了解了SRD5A2的结构和非那雄胺作用机制，可以让科研人员模仿类似机制研制出副作用更轻的替代药品，或者从基因侧入手，抑制SRD5A2的表达。
不仅如此，对于SRD5A2活性失调引发的各种疾病，这一成果也有着重要的参考价值。
如何破解SRD5A2「真面目」
所以，研究人员们具体是如何得到SRD5A2的高分辨率结构信息的呢？
「从头折叠」
想要破解SRD5A2的真面目，主要的技术难点在于，它具有独特的7次跨膜结构，与人类全部已知结构的蛋白质差异较大，难以通过常用的「模板建模」方法获得初始构型，来解析晶体数据。
于是，研究人员基于腾讯 AI Lab开发的tFold工具，采用了「从头折叠（de novo folding）」的方法。该方法可以不依赖于模板来预测蛋白质结构。
具体而言，参照蛋白质结构预测算法trRosetta，首先，根据序列比对文件来预测氨基酸之间的距离和朝向分布，并将其转化为势能。
然后，用这一结果作为约束条件，与粗粒度的能量优化一起输入蛋白质建模工具Rosetta。
最后，根据Rosetta能量，选择满足约束条件的最佳结构。
在这个实现过程中，tFold工具提供了三项技术辅助，进一步提高了从头折叠方法蛋白结构预测的精度：
腾讯 AI Lab研发的多数据来源融合（multi-source fusion）技术，用来挖掘多组多序列联配（multiplesequence alignment, MSA）中的共进化信息。
主要是借助多个不同的MSA（多重序列对比）搜索工具，在不同的参数、不同来源的蛋白序列数据库下，得到的具有多样性的MSA，然后再采用一种深度学习技术将其包含的共进化信息给融合起来。
深度交叉注意力残差网络（deep cross-attention residual network，DCARN），能大幅提高残基对距离、取向矩阵等重要蛋白2D结构信息的预测精度。
其核心在于利用互相交叉的2D注意力机制，来更有效的捕捉远程的残基对相互作用。这种2D注意力机制的表现能力，比通常的深度卷积神经网络更强。
模板辅助自由建模（Template-basedFree Modeling, TBFM）方法，将自由建模（Free Modeling, FM）和模板建模（Template-based Modeling, TBM）生成的3D模型中的结构信息加以有效融合，从而提高最终3D建模的准确性。
其核心是，将TBM得到的3D模型中的残基对2D结构信息，以一种输入特征的方式，添加到预测2D结构特征的深度交叉注意力残差网络当中去，更好的帮助该网络进行2D结构特征的预测。
这样，即便在某些情况下TBM得到的3D模型精度不高，但其中的部分残基对结构信息（例如某些很保守的距离，或者取向）依然可以被有效的利用，从而更好的帮助FM进行精确的折叠。
值得一提的是，预测SRD5A2这个蛋白，tFold只花费了2小时左右的时间。
X射线数据收集和结构测定
研究人员还在美国阿贡国家实验室收集到了SRD5A2蛋白质晶体的X射线衍射数据。并使用HKL2000软件对来自5个晶体的数据集进行了处理和合并。
为了确定晶体结构的相位，研究人员采用从头折叠结构模型作为分子置换的搜索模型，使得SRD5A2的结构精度达到了2.8埃。
One More Thing
现在，tFold公测版本已通过腾讯「云深智药」平台官网对外开放，蛋白质结构预测、虚拟筛选、分子生成、ADMET预测等功能都可以免费使用。
量子位已经体验了一把，效果大致是酱婶的，预测速度也挺快：
如果你也感兴趣，不妨亲自一试~
最后，祝各位打工人头发健康
传送门：
论文地址：
https://www.nature.com/articles/s41467-020-19249-z#Sec10
腾讯云深智药官网：
https://drug.ai.tencent.com/cn
参考链接：
https://mp.weixin.qq.com/s/DQdfJWZKtnGcoYcEpDZn_A
https://yanglab.nankai.edu.cn/trRosetta/
— 完 —
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