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通过丢失基因,生物往往变得更加复杂

当克里斯蒂安·卡涅斯特罗(CristianCañestro)于21世纪初开始研究具有大脑和中枢骨的动物如何进化时,他选择了一种名为住囊虫(Oikopleura)的海鞘作为有用的研究对象。像所有海鞘一样,它的大脑和神经线都很细小,但是与其他海鞘不同,住囊虫在成熟过程中不会发生变态。卡涅斯特认为住囊虫可能保留了比其他海鞘更简单、更原始的特征,并且可以作为它们进化的指南。

图注:生物体往往通过进化而失去看似重要的基因,但它们通过寻找新的解决方案来生存,甚至茁壮成长。

巴塞罗那大学遗传学、微生物学和统计学教授,巴塞罗那生物多样性研究所负责人卡涅斯特罗说:“那是我沮丧的开始。”他的团队无法在住囊虫的基因组中找到某些本应存在的基因,因为它们在动物中非常普遍。特别地,不存在涉及视黄酸的合成、修饰或降解的基因,且视黄酸的受体也没有。然而,视黄酸信号被认为对于制造大脑、神经索和其他重要特征至关重要。此外,住囊虫还缺少一个似乎对触发心脏组织发育至关重要的基因。

“如果您在脑海中想象一辆汽车,那么它当然会带有轮子,对吗?现在,如果我告诉你我发现没有车轮的汽车怎么办?”卡涅斯特罗问,“我们发现,我们认为至关重要的东西并不存在,尽管(它们所制造)的结构仍然存在。这让你重新思考一些基因的本质。”

图注:和其他海鞘一样,住囊虫有大脑和神经线。然而,它缺乏某些基因,科学家认为这些基因对于构建这些和其他解剖结构是必不可少的,以及许多其他在动物中广泛保存的基因。

今年年初在《自然生态与进化》杂志上发表的两项令人惊讶的分析,使人们了解了非必需基因的数量以及进化如何处理失去的基因。通过分析整个动物界的数百个基因组,西班牙和英国的研究人员表明,令人震惊的基因丢失程度席卷了生命之树。

他们的研究结果表明,即使是早期的动物,其基因组也相对复杂,这是由于生命历史早期空前的基因复制激增。后来,随着动物谱系进化成不同门类,它们的许多基因开始消失,而基因丢失继续成为此后进化的主要因素。实际上,基因的丢失似乎已经帮助许多生物体脱离了祖先,并战胜了新的环境挑战。

直到最近,进化中的基因损失还很难研究,因为“如果您看不到某物,可能是因为它不存在,但是也可能是您找不到它,”德国耶拿的弗里德里希·席勒大学耶纳的植物生物学家贡特·泰恩(Günter Theiíen)说。科学家认为,基因丢失可能在共生或寄生物种中最为常见,可以通过将许多功能需求外包给其伴侣或宿主来简化自身。

然而,更多和更高质量的基因组的可用性使研究人员能够检查整个动物界的基因丧失模式,并明确表明该现象不仅限于简单的或寄生的血统和动物群体。布里斯托大学的进化生物学家,研究比较基因组学的乔尔·帕普斯(Jordi Paps)说,他是两个大基因组分析之一的合著者。

认识到基因丢失对于整个动物界的进化至关重要,这为研究打开了新的大门。当遗传学家需要了解基因的作用时,他们可以创建具有“基因敲除”突变的实验小鼠,并观察动物是否以及如何应对这种丢失。自然界实际上已经在进行自己的广泛的基因敲除实验(不仅是对住囊虫进行了实验,而且对各种复杂生物也进行了实验),这一发现应该为进化如何影响发展(反之亦然)提供丰富的见识,这是一门被称为进化发育生物学(evo-devo)的学科的重点。

使用它或丢掉它

进化中的基因丢失听起来像是破坏性事件,因为基因赋予了使生命和健康成为可能的特征。的确,如果一个人失去了一个真正重要的基因,他们可能会死亡或无法繁衍,自然选择将使他们从生物种类中淘汰出局。但是实际上,德国德累斯顿马克斯·普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所的进化基因组学家迈克尔·希勒说,进化过程中的大多数基因丢失很可能是中性的,不会对有机体造成适应性后果。

原因是进化基因的丢失通常发生在环境或行为的某些改变使基因变得不必要之后。例如,如果关键营养素或维生素突然变得更容易获得,则使其成为必需的生物合成途径可能会消失,而突变或其他遗传事故可能会使这些途径消失。当多余的副本退化时,偶然的基因复制也会造成丢失,因为选择不再保留它。

耶拿弗里德里希•席勒大学的植物生物学家莉迪亚•格拉姆佐夫(Lydia Gramzow)解释说,植物提供了这种“使用或丢掉它”策略的丰富实例,因为许多植物物种经历了全基因组复制,随后发生了基因丢失浪潮。格拉姆佐夫调查发现,这些重复副本在丢失前已经存在了数百万年。

在最近的一项研究中,研究了来自全球各地的拟南芥植物中不同形式的基因,中国和加利福尼亚的研究人员发现,约有66%的蛋白质编码基因具有断裂的版本,即功能丧失的变异体。令人惊讶的是,这些功能较低的基因中有1%处于积极的进化选择之下——也就是说,具有缺失或破坏的基因的植物比具有工作形式的植物的生长更好。这些结果验证了由华盛顿大学遗传学研究员梅纳德·奥尔森(Maynard Olson)于1999年提出的有趣观点,即“少即是多”:有时,丢失基因可以适应。

图注:海豚和其他鲸目动物失去了其他哺乳动物中发现的几十个基因。其中一个丢失帮助它们进化出更厚、无毛的皮肤——这是海洋环境的适应性变化。

动物的适应性基因丢失的最好例子之一是在鲸类(水生哺乳动物,包括鲸鱼和海豚的次序)中,它们已经失去了其他哺乳动物中见到的85个蛋白质编码基因,正如希勒去年报道的那样。这些丢失中的许多可能是中性的,但似乎与潜水相关的适应性疾病有关,例如潜水时血管变窄。丢失的基因之一,KLK8,很有趣,因为它参与皮肤汗腺和大脑海马体的发育。鲸类动物从陆地过渡到水的过程中失去了它。该基因的丢失与表皮较厚的发育和毛发的丧失有关(毛发在水生环境中不适应,因为在水生环境中毛发会产生阻力,并且不能像陆生动物那样保留体热)。

可预测的丢失

为了研究基因丢失的可重复性和可预测性,希勒小组研究了食肉和草食性哺乳动物谱系中的趋同基因丢失。许多基因丢失涉及动物不再需要的特征,但希勒提出至少有一种丢失是适应性的。有一种蛋白质,称为PNLIPRP1,它抑制饮食中消化脂肪的酶:许多草食动物已经独立失去了编码该蛋白质的基因,但专门的食肉动物保留了该蛋白质。在实验中,当该基因在小鼠(杂食动物)中被敲除时,它们变得超重,因为它们从食物中摄取了过多的卡路里。由于食草动物需要从低脂饮食中获得最大的收获,因此这些动物没有理由坚持使用PNLIPRP1。

图注:外囊菌亚门(Neolecta) 保留了一些在多细胞真菌中发现的基因和特征,这些基因和特征是单细胞酵母菌丢失的。

在具有相似生态的酵母菌中也发生了类似的收敛丢失。新加坡国立大学淡马锡生命科学实验室的高级研究员格里高利·吉德(Gregory Jedd)对外囊菌亚门(Neolecta)产生了兴趣。外囊菌亚门(Neolecta)是一群具有多细胞真菌所有特征的生物,尽管它们与酵母结合在一起。吉德和他的同事杰森·斯塔吉奇(Jason Stajich)对外囊菌亚门物种的基因组进行了测序,他们鉴定出外囊菌亚门和其他多细胞真菌保留的数百种祖先基因,但有两个单细胞酵母,即发芽酵母(Saccharomyces cerevisiae) ,和裂殖酵母(裂殖酵母,在中非曾经用来制造香蕉啤酒),分别丢失了数百种祖先基因。

这些发现表明,酵母菌从多细胞祖先独立地进化出了其单细胞生活方式。由于许多丢失的基因参与了氧代谢反应,因此发芽和裂殖酵母可能会各自破坏相同基因的功能,从而在缺氧的生境中壮成长。趋同的遗传变化可能反映了酵母单细胞和“兼性厌氧”生活方式的最佳解决方案。吉德说:“这很有趣,因为它表明进化可能比我们想象的更可预测和更具确定性。”

后来,对酵母菌基因组进行了更全面的分析,结果表明,在整个酵母门中普遍存在基因丢失的情况。正如范德比尔特大学的安东尼斯·罗卡斯(Antonis Rokas),威斯康星州能源研究所的克里斯·托德·希廷格(Chris Todd Hittinger)及其合著者在论文中写道:“我们的研究结果表明,还原性进化是进化多样化的主要方式。”

吉德说,当然,丢弃基因进化的风险是,即使基因在特定的环境条件下是可有可无的,也可能在数百万年后再次需要它。然后怎样呢?事实证明,至少有时酵母可以使基因恢复。

里斯本大学的博士后研究员卡拉·贡萨尔维斯(CarlaGonçalves)处理的酵母菌谱系已经失去了酒精发酵的酶。她发现,当酵母通过水平基因转移获得那些基因的细菌版本时,这种能力得以恢复。她说,实际上,酵母菌已经失去了涉及多种代谢途径的多种基因,并从多种细菌中重新获得了它们。

解决旧问题的新方法

酵母菌并不是唯一新陈代谢技艺高超物种。海豚和鲸鱼,古老世界的果蝠和大象都失去了生酮所必需的基因HMGCS2,这是科学家认为必须支持的代谢过程,以支持大型能量的活动和生长。脑细胞会消耗葡萄糖,但是当葡萄糖不可用时,它们会利用脂肪酸中的酮体为自己提供能量。HGMCS2是一种将脂肪酸转化为酮体的酶,在禁食期间变得尤为重要。

没有这种酶的动物通常对饥饿敏感:失去该基因的果蝠在饿了仅24小时后便会死亡。然而,鲸类和大象可以禁食更长的时间,“这以某种方式告诉我们,他们在饥饿期间必须找到不同的方式来为大脑提供能量,”希勒说。

实际上,进化记录表明,HMGCS2的丧失发生在大象和鲸类谱系的大脑大小独立进化之前。“在哺乳动物的进化中,大型大脑至少进化了两次,而没有将生酮作用作为新陈代谢过程。” 希勒说,“这表明能量代谢可能比之前人们想象的更灵活。”

大象和鲸类动物如何在不发生生酮作用的情况下喂养他们的饥饿的大脑,这仍然未知,但是它们似乎已经进化出了应对生理挑战的替代方法。希勒说:“如果没有发现这个关键基因的丢失,您将不会知道这是一个特殊的血统。”

吉德说,这些实例令人着迷,并提出了一个问题,即这些新颖的解决方案(最初出现时并不是最佳选择)如何取代了为大脑供能的祖先方式。

通过减去关键基因来实现进化的新陈代谢或发育难题的不同解决方案,除了揭示新的生物学见解外,还可以做更多的事情。它们可以激发针对人类疾病的新生物医学干预措施。

希勒(Hiller)研究了丢失基因的动物的状况,这些基因的不可操作性与人类疾病有关。在某些有趣的情况下,尚不清楚基因的丢失会引起其他任何哺乳动物的疾病症状。例如,当TBX22转录因子的基因在人类中失活时,它会引起腭裂。然而,豚鼠、狗和金毛鼹鼠没有这种基因。研究它们如何在没有腭裂的情况下发育,可能是生物医学研究的有希望的方向。

这种方法颠覆了通常的实验模型:通常,研究人员通过将疾病突变引入小鼠或其他模型生物中,以再现疾病状态来研究疾病突变。希勒解释说,但是鉴定进化敲除可以揭示“尽管失去了相同的基因,如何不生病”,“从概念上讲,这是一个不同的方向。”

更普遍地讲,生命树中基因丢失的普遍性表明进化发育生物学中经典主题的颠倒。卡涅斯特罗说,在20世纪70年代和80年代,“最令人震惊是发现苍蝇和人类使用相同的基因。”用人类版本Pax6基因替换苍蝇Pax6基因,苍蝇仍然可以使用它的眼睛。“现在我们发现,有时生长的结构是相同的,但负责制造该结构的基因却有许多差异。” 他说,“怎么可能有这么多不同的基因,而结构仍然相同?那是进化发育生物学(evo-devo)的相反悖论。”