经皮冠状动脉介入治疗（PCI）可有效恢复缺血区域的灌注，但会引起血管壁和内皮的机械损伤。血小板功能和内皮功能之间也存在交互作用。特别是在急性冠脉综合征（ACS）的发病过程中，支架置入引起的血小板活化和机械损伤导致炎症和氧化应激介质的释放，将刺激白细胞趋化、血小板聚集和内皮功能障碍。重要的是，支架置入引起的这种炎症反应与PCI后支架内血栓形成、再狭窄和不良的长期预后有关，目前这种关联的机制尚不清楚。
作者：韩伟 刘巍 首都医科大学附属北京安贞医院
在P2Y12受体抑制剂中，氯吡格雷和替格瑞洛都被证明可以改善稳定性冠心病患者的内皮功能，但在长期服用氯吡格雷的情况下，这种作用就会消失。既往研究显示在有ACS病史的稳定患者中，与普拉格雷和氯吡格雷相比，替格瑞洛并没有改善动脉血管内皮功能。而另一项针对糖尿病合并非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）患者的随机试验则提示替格瑞洛显著降低了炎症因子[白细胞介素（IL）-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）]，增加了循环内皮祖细胞、并改善了动脉血管的内皮功能。因此，不同P2Y12抑制剂对血管内皮功能的影响是否存在差异，目前仍有争议、尚无定论。
近期在EHJ上发表的一项随机双盲平行研究，探讨了目前常用的口服P2Y12受体拮抗剂对接受冠状动脉支架置入术的ACS患者的内皮功能、炎症因子和血小板功能的影响。
试验设计
该研究共入选了90例ACS行支架置入治疗的患者，平均年龄62±9岁，男性81例，糖尿病22例，NSTEMI 49例，不稳定型心绞痛41例，各组间基线特征差异无统计学意义（P>0.05）；随机接受氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛治疗（试验研究方案、用药及访视日程见图1）。并分别在筛选时、负荷剂量后2小时（仅限于原始方案招募的56例患者）、PCI后1天、1周、1个月时检测血管内皮功能、血小板功能和炎症应激标志物。
图1.原始研究方案及修订
试验的主要终点是随机接受三种药物治疗的ACS患者PCI术后1天、1周和1个月的内皮依赖性血流介导的血管舒张（FMD）变化。次要终点是检测三种研究药物在急性负荷剂量后对内皮功能参数的影响，并观察三组间低流量介导的血管收缩（L-FMC）以及血小板活化和炎症/氧化应激指标的变化。
根据方案，疗效分析基于改良的意向治疗分析集；固定效应检验的分母自由度由Satterthwaite法计算。通过Bonferroni调整，将普拉格雷和替格瑞洛与对照氯吡格雷进行比较，局部单侧水平α=0.0125，相当于α=0.05的整体双侧水平。
试验结果
支架置入前，3种药物均能明显改善FMD，组间差异无统计学意义（P=0.73），见表1。支架置入术使氯吡格雷和替格瑞洛组的FMD减低（均P<0.01），但在普拉格雷组无显著性差异（P>0.05），见图2。随访期间，普拉格雷优于氯吡格雷（平均差值2.13，95%CI 0.68~3.5 8；P=0.0047）和替格瑞洛（平均差值1.5 7，95% CI 0.31~2.83；P=0.0155），但这种差异仅限于支架置入前2h接受研究治疗的患者。替格瑞洛与氯吡格雷比较差异不显著（平均差值0.55，95%CI 0.73~1.82；P=0.39）。
表1. 内皮细胞功能-FDM变化
图2. 三种研究药物对血流介导的血管扩张（FMD）的影响
PCI治疗使氯吡格雷和替格瑞洛组的血流介导的舒张功能受损，而普拉格雷组的血流介导的舒张功能在随访期间保持较高水平。
而对于L-FMC，各组之间没有明显差异。普拉格雷组血浆白细胞介素6（P=0.02，见图3）和二磷酸腺苷诱导的血小板聚集反应活性（P=0.002和P=0.035，见表2）均低于氯吡格雷组和替格瑞洛组。
图3. 三种研究药物对PCI术后血浆白细胞介素-6水平的影响：在普拉格雷组中水平最低
表2. ADP诱导的血小板聚集反应性
试验结论
与替格瑞洛和氯吡格雷相比，ACS-PCI患者早期使用普拉格雷可以改善内皮功能，抑制血小板聚集，降低IL-6水平，并可能影响预后。在支架植入后立即接受研究药物治疗的患者中，这种效果消失了。
本研究的关键信息（见图4）：
图4.NSTEMI或不稳定型心绞痛患者随机分配至三种抗血小板药物
上述数据似乎支持ACS中炎症、血小板活化和内皮功能失调之间的联系。普拉格雷在急性ACS/PCI早期可能是这种级联反应的更有效抑制剂。普拉格雷具有更强的抗血小板作用，并且与支架置入前后的内皮功能改善有关。仅在支架植入之前接受普拉格雷治疗的患者中才会出现这种效果，提示我们早期（PCI前2h）抗血小板治疗可能有助于防止内皮损伤。这些观察结果可能有助于解释最近的ISAR-REACT 5试验中显示的普拉格雷优于替格瑞洛的益处。
述评
在急性冠状动脉综合征患者中，阿司匹林（ASA）和P2Y12受体拮抗剂双联抗血小板方案是预防血栓性心血管事件的重要治疗手段。第三代噻吩吡啶类药物普拉格雷和之前的氯吡格雷、替格瑞洛相比，能提供更强大、更快速和一致的血小板抑制作用。普拉格雷和氯吡格雷相似，能不可逆地阻断P2Y12受体的ADP结合位点；替格瑞洛则以非竞争性方式可逆地抑制ADP与P2Y12受体的结合。
多项在ACS患者中开展的大型随机双盲临床试验中，这两种药物对比氯吡格雷的疗效均得到了验证。TRITON-TIMI 38试验证实，与氯吡格雷相比普拉格雷可显著减少心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合缺血终点。PLATO试验也证实，与氯吡格雷相比替格瑞洛也显著减少了血管死亡、心肌梗死或卒中的发生。基于上述两项重要研究中替格瑞洛和普拉格雷优于氯吡格雷的结果，两种药物均获得了I类推荐，适用于ACS患者，包括ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）。
在过去十年中，尽管替格瑞洛和普拉格雷都已在数百万的ACS患者中使用，但一直缺乏针对这些患者的临床疗效和安全性的头对头比较研究。然而，一些比较替格瑞洛和普拉格雷的药效学研究常常显示出不一致的结果，部分原因可能也归因于这些研究中使用的不同测试方法。例如，既往报道的血管扩张刺激磷蛋白磷酸化（Vasodilator-stimulated phosphoprotein, VASP）分析可能高估了替格瑞洛的药效。提示我们，替格瑞洛和普拉格雷发挥了多种可能与其临床表现有关的作用，而对血小板抑制的单独评估不足以了解其在临床上相对优势的潜在机制。因此，特别需要通过同时评估P2Y12受体拮抗剂的各种特性来填补我们知识空白的研究。
在本期《欧洲心脏杂志》上，Schnorbus等报告了一项与行业赞助无关的随机药物研究的结果。他们通过评估血管内皮功能、血小板功能和炎症应激标志物等指标，分析了接受支架植入的NSTE-ACS患者中ADP诱导的血小板聚集，全面比较了氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛对血管功能的影响。
在解释本研究结果时应考虑到一些局限性。总体而言，该试验共纳入90名患者，并随机分配到三个治疗组。入组4年后，由于招募缓慢而提前终止试验。由于样本量较小，应非常谨慎地考虑临床表现（NSTEMI与不稳定型心绞痛）或研究药物给药时机（血管造影之前或PCI之后）定义的亚组的差异。仅在前56名患者中以可变的就诊次数评估了炎症指标，并且未针对多次测试调整P值。同时，该研究还缺乏双盲设计的优势。
尽管有这些缺点，这项研究的主要优势是提供了与行业赞助无关的普拉格雷与替格瑞洛的头对头正面比较，提供了一些有意义的结果。普拉格雷在改善血管功能方面不仅优于氯吡格雷，而且优于替格瑞洛。此外，与氯吡格雷和替格瑞洛相比，普拉格雷减少了炎症标志物，并提供了对ADP诱导的血小板聚集的更强抑制作用。
最近报道的ISARREACT 5 试验是在ACS的患者随机进行PCI治疗中，观察使用替格瑞洛或普拉格雷不同抗栓治疗策略的疗效和结局事件。随访12个月，普拉格雷与替格瑞洛相比，死亡、心肌梗死或卒中的复合终点风险降低了26％。普拉格雷治疗组有12例患者发生了明确的支架血栓形成，而替格瑞洛治疗组有22例患者发生了明确的支架血栓形成，这表明普拉格雷具有更高的抗血栓形成作用。
尽管在ISAR-REACT 5试验中有明确且一致的普拉格雷优势的临床结果，但仍不能透彻阐明其背后的机制。替格瑞洛对P2Y12受体拮抗作用的可逆性可能使血小板抑制的稳定性更容易受到短期患者的依从性差的影响，尤其是每天服用两次的药物。另一方面，替格瑞洛的依从性差可能与其更多副作用相关：呼吸困难，头晕，晕厥，肌酐升高，尿酸升高以及痛风加重等等。这些原因可能解释了ISAR-REACT 5试验中显示的普拉格雷和替格瑞洛之间疗效的部分差异。同时，Schnorbus等的研究进一步提出了其他可能机制，即普拉格雷和替格瑞洛对血管内皮功能和炎症因子的不同反应性。这样的机制研究结果可能很好地促进了临床实践的改变。
参考文献：
1. Schnorbus B, Daiber A, Jurk K, et al. Effects of clopidogrel vs. prasugrel vs. ticagrelor on endothelial function, inflammatory parameters, and platelet function in patients with acute coronary syndrome undergoing coronary artery stenting: a randomized, blinded, parallel study. Eur Heart J. 2020 Sep 01; 4133(33): 1-10.
2. Dillinger JG, Manzo Silberman S, Bal dit Sollier C, et al. Ticagrelor effectiveness overestimated by VASP index: platelet inhibition by ticagrelor versus prasugrel in acute coronary syndrome patients according to platelet function tests. Int J Cardiol 2014; 176: 557–559.
专栏专家简介
刘巍教授
首都医科大学附属北京安贞医院心内科主任医师，副教授，硕士生导师，博士，先后在新加坡国立大学Tan Tock Seng医院，日本东邦大学大森医院心血管介入中心，美国休斯顿德州医学中心Methodist医院Debacky心血管中心及德州大学医学部接受心内科及心血管介入培训
擅长冠心病诊治，结构性心脏介入治疗
目前担任欧洲心脏病学会委员，美国心脏协会委员，中华医学会心血管分会冠心病与动脉粥样硬化学组委员，北京医学会心血管分会青委会副主任委员，中国医师协会心血管分会青年委员