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百济神州最精彩也最具挑战性的下一幕

百济神州年度财报首次呈现出一种稳定的三角形态。

2021年营业收入12亿美元,同比增加281%,现金储备66.2亿美元(含部分今年1月诺华3亿美元预付款),比上年增加19.6亿美元,足以支撑5年以上全球化征途。

这些是大厦的基石,越来越宽广厚实。

而长期处于舆论顶端的开支数据开始收敛,净亏损14亿美元,比上年减少2亿美元,同比收窄13%。销售、一般及行政管理费用9.9亿美元,同比增加65%,远低于产品收入增速(+105%),转化效率提升。研发投入15亿美元,高居国内药企首位,相对克制的增速(+15%),带来的是全球布局下的100多项临床试验,撬动众多创新研发管线进入全球收获期。

从争议形象到行业标杆,百济神州是创新药阵营里走在最前面破冰的探索者,成败得失超越自身范畴,足以启迪整个产业。

百济的下一步牵动无数目光。


01 4个药物闯关FDA胜算较大

在创新药国际化接连3次折戟后,悲观情绪蔓延。

国内生物技术尚需积淀蓄力,大规模出海时机不成熟,但散点突破是可能的,今年有4个药物闯关FDA胜算较大。

当地时间2月28日,传奇生物靶向BCMA的CAR-T疗法西达基奥仑赛获得FDA批准,顺利登陆美国市场。

这是国内Biotech首次在新兴疗法领域实现出海突破,也是继百济神州泽布替尼之后,第二款获得FDA批准的中国创新药。

西达基奥仑赛的底气在于为靶向BCMA的多发性骨髓瘤BIC产品,在美国多项注册性临床中取得98%ORR及sCR83%,优于已上市产品Abecma、同类在研产品及双抗、ADC。

国际多中心临床付出的代价巨大,传奇生物2021年研发费用2.979亿至3.218亿美元(药明巨诺、科济药业2021年研发费用3.5亿元人民币左右),直接把母公司金斯瑞生物科技拖入亏损。

君实生物特瑞普利单抗鼻咽癌适应症获FDA优先审评,有望今年4月获批,成为中国首个在美上市的PD-1单抗,从而探索出凭借罕见病适应症出海之路,根据君实方面的信息,可能不需要头对头研究,会更容易得到海外监管机构的灵活处理。得到FDA背书后,可助推在新加坡、澳大利亚的上市速度,后期还可拓展欧洲、南美及东南亚市场。

百济神州PD-1替雷利珠单抗针对二线鳞状食管癌(ESCC)的新药上市申请,预计将在最晚今年7月12日得到FDA审评结果。此次申报凭借的是全球3期临床试验,纳入512例来自亚洲、欧洲、北美的11个国家或地区的患者,近40%患者是在中国以外招募,其中也覆盖了美国多个临床试验中心,广泛的全球多中心试验数据,目前来看应该能够满足FDA的审评要求,从而有望实现PD-1在常见瘤种里的出海突破。

百济神州的首个出海产品,泽布替尼治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)已向FDA递交新适应症上市申请,目标决议日期为今年10月22日,获批可能性较大。目前泽布替尼已经在全球45个国家获批。

百济神州在国际化上连续实现单兵突破。

先行者的火把,给予整个行业信心。


02 泽布替尼是出海最成功范例

在当初创新药企偏向以中国临床数据申报海外上市的氛围中,百济神州没有抱幻想、走捷径,依然坚守在外界评论中的“烧钱黑洞”——全球多中心临床,这与不愿流俗的高标准风格有关,也与管理层对海外监管规则的理解深度有关。

本次财报中,泽布替尼是最耀眼的明星,在美国全年销售额为1.157亿美元,同比增长535%,其中Q4销售额5590万美元,占比接近全年一半,处于加速放量的状态。

泽布替尼的海外空间仍未被充分认知。

在美国市场,泽布替尼2021年已新增两项适应症,今年底有望再增两项适应症,成长潜力巨大。同属BTK抑制剂的伊布替尼2021年全球销售收入达96.83亿美元,而泽布替尼在头对头对比中战胜伊布替尼(达到经研究者评估的ORR优效性,78.3% vs 62.5%,实现12个月PFS率显著提高,94.9%vs 84.0%),并展示出比苯达莫司汀+利妥昔单抗(B+R治疗方案)更优疗效(预估24个月PFS率为85.5% vs69.5%),跻身NCCN指南CLL/SLL一线疗法推荐,提升医生患者认可度。中金研报里预计,随着新适应症在海外的拓展,泽布替尼有望于2028年在全球取得风险调整后142亿元人民币销售峰值。

先知先觉,国产创新药出海的标准路径,百济神州早在2018年底即开始探索。

泽布替尼先后开展ALPINE研究和SEQUOIA研究,属于标准的全球多中心架构,均为头对头试验,针对临床具有统治地位的伊布替尼和B+R治疗方案发起挑战,成功证明自己的同类最优潜力,为今日国际化打下坚实基础。

而在中国,以泽布替尼纳入医保后的增长情况来看,很可能已成为国内BTK赛道市占率最高的产品,目前也是纳入医保后月治疗费用最低的BTK。

泽布替尼走向辽阔的全球舞台,在超过25个国家开展30多项临床试验,入组受试者超过4000人,其中超过3000人来自海外入组,已在美国、中国、欧盟、英国、加拿大和澳大利亚在内的45个市场获批多项适应症,另有针对多项适应症的40余项新药上市申请正处于药政审评中。


03 替雷利珠单抗逃离PD-1内卷

基于全球化能力,百济神州替雷利珠单抗可望挣脱国内PD-1内卷化的泥潭。

整合海外资源开展差异化联合疗法。今年初,百济神州合作伙伴Leap Therapeutics宣布,替雷利珠单抗+DKK1单抗联合治疗胃癌/胃食道结合部癌的二期临床试验取得积极数据,总体ORR为68.2%,其中 DKK1高表达亚组为90%;总体mPFS为10.7个月,其中DKK1高表达亚组为11.9个月。

胃癌是全球第三大癌症死因,化疗在过去几十年里是一线治疗的首要选择,效果有限,晚期或转移性胃癌患者的5年生存期只有5%。治疗刚在去年获得重大突破,BMS的O药获得美国FDA批准,首次为胃癌/胃食道结合部癌患者带来一线免疫组合疗法。

百济神州DKK1联合疗法也能响应这一广泛的未满足的临床需求。

进入海外市场远离同质化竞争。替雷利珠单抗临床阶段之初即采取全球化开发策略,先后开展了约50项临床,目前共有11项全球关键性临床研究正在展开,覆盖肺癌、食管癌、胃癌和肝癌多个重要适应症,已在全球35个国家地区入组约9000名受试者,海外入组患者近3000人。

广泛的临床研究项目助力申报,特别是与诺华达成全球合作后,进一步使得替雷利珠单抗在美国、欧洲以及其他海外市场的获批成为可能。

针对肝细胞癌(HCC)患者一线治疗的全球性3期临床试验主要结果可望在今年Q2公布。

替雷利珠单抗计划今年在美国提交针对一线鼻咽癌(NPC)和肺癌以及在欧洲提交针对肺癌的新药上市申请。

肩负PD-1大适应症出海重任,百济神州将成行业内强有力的竞争者。


04 下一个大招

TIGIT是PD-1之后的重磅I/O靶点,对多种肿瘤都有抑制作用,并能与PD-1产生协同效果。

全球尚无TIGIT药物上市,竞争格局良好。

百济神州一骑绝尘,其TIGIT抑制剂欧司珀利单抗ociperlimab,与罗氏、默沙东一起跻身全球第一梯队。

欧司珀利单抗全球开发项目已在25个国家和地区入组近800例受试者,联合替雷利珠单抗启动2项头对头PD-(L)1疗法的全球多中心三期临床,按目前进度,有望于2024年前后获批,商业前景巨大。临床布局还包括4项全球临床二期覆盖非小细胞肺癌、小细胞肺癌、宫颈癌、食管癌适应症。

百济神州已搭建起全球性综合性大药企的骨架,世界级的端到端药物开发与商业化平台将在国际化竞争中具备优势。

研发方面,建立了完整的肿瘤生物学自研体系,以及多种药物发现平台,可持续输出前沿领域大品种。开发多特异性抗体、细胞治疗及ADC多种机制的药物候选物。蛋白降解疗剂BTK-PROTAC已进入临床阶段,其潜在可克服现有BTK抑制剂的多种耐药机制。

去年基本完成全产业链的构建,在临床开发上,大多数环节不再依赖于CRO,可自主执行管线临床开发,较行业平均节约1/3的临床成本及耗时。截至2022年初,研发人员超过 2900 名,其中临床前团队超700人,在肿瘤领域临床前团队规模位居全球前列。全球临床开发团队超过了2200人,在超过 45个国家和地区执行超过100项计划中或正进行的临床试验,包括超过30项(潜在)注册性/III 期临床,总入组受试者超过14500人,其中海外入组超5700人。

截至2021年底,百济在全球的商业化团队规模约 3400人,包括在欧美地区的团队,在中国,商业化团队覆盖了超过1000 家医院。

广州工厂获批产能达8000升,预计今年底可达64000 升,远期规划产能超 120000 升,最高可达 200000 升。苏州小分子创新药物产业化基地,第一阶段建设面积超过5.2万平方米,固体制剂产能可达6亿片(粒)剂次,预计2023年完工,可将小分子药物生产能力最高提升至目前的6倍。位于美国新泽西州的生产研发基地将于今年开工,占地17万平方米,为美国市场奠定产能基础。预留9.3万平方米可开发地产,用于未来拓展。

全产业链能力齐备,全覆盖肿瘤领域多机制药物,本次财报彰显一个趋势,百济在Biotech阶段的风险已经收敛,而Biopharma阶段的确定性开始放大,进入良性循环。

如何在跨国大药企的夹缝中打开局面,如何平衡源头创新与财务状况,仍然是百济神州面对的巨大挑战,也是创新药行业最精彩最惊险的下一幕。