在患有短暂性脑缺血发作（TIA）或轻型缺血性卒中的患者中，若同时伴有同侧颅内外动脉粥样硬化性狭窄，则有非常高的可能再次发生血管相关性事件。2016年发表于《新英格兰医学杂志》的SOCRATES研究（n=13199）显示，相比于阿司匹林，替格瑞洛作为强效、快速起效的P2Y₁₂受体抑制剂，并没有显著降低急性脑缺血患者90天内的卒中发生率；但亚组分析显示，若伴有同侧颅内外动脉狭窄，替格瑞洛的效果则优于阿司匹林¹。此外，2020年7月发表于《新英格兰医学杂志》的THALES研究显示，相比于单用阿司匹林，替格瑞洛联合阿司匹林可显著降低伴有TIA和轻型卒中患者的30天的联合终点事件（卒中或死亡率）²。
当地时间11月17日，在2020美国心脏协会科学年会（AHA 2020）虚拟会议上，法国巴黎Bichat医院的Pierre Amarenco教授公布了THALES研究的近期研究结果，分析了不同的研究人群接受替格瑞洛和阿司匹林联合治疗的获益情况。
作者：孙佳音 刘巍 首都医科大学附属北京安贞医院
研究方法
THALES研究是一项多中心随机双盲对照研究，入选了患有轻-中度急性非栓塞性缺血性卒中（NIHSS评分≤5分）或高危短暂性脑缺血发作（TIA，ABCD₂评分≥6分或伴症状性颅内外血管狭窄≥50%），并未进行溶栓或血栓切除术的患者。
根据ASCOD动脉粥样硬化分型标准，结合患者颅内外血管动脉粥样硬化的位置及严重程度，将患者分为伴同侧颅内外动脉狭窄组（简称“同侧狭窄组”）及不伴同侧颅内外动脉狭窄组（简称“非同侧狭窄组”）。随后，所有患者在发病24小时以内，按照1：1的比例随机分配至替格瑞洛（首剂负荷180 mg，90 mg bid维持）联合阿司匹林（首剂负荷300~325 mg，75~100 mg维持）治疗组（简称“双抗组”）和安慰剂联合阿司匹林（首剂负荷300~325 mg，75~100 mg维持）治疗组（简称“单抗组”）。
研究的主要终点是30天内卒中和死亡。次要终点包括缺血性卒中、致残性卒中。安全性终点包括GUSTO严重出血、颅内出血及致死性出血。
研究结果
1.主要终点事件
结果显示，同侧狭窄+单抗组30天卒中及死亡率为10.9%，为非同侧狭窄+单抗组（5.3%）的2倍。此外，对于伴有同侧颅内外动脉狭窄的患者，与单抗治疗相比，双抗治疗可以显著降低30天复合终点事件发生率（双抗组7.9% vs. 单抗组10.9%，HR 0.73；95%CI 0.56-0.79，P=0.023）。而对于不伴同侧颅内外动脉狭窄的患者来讲，单抗及双抗治疗并无统计学差异（双抗组 4.8% vs. 单抗组 5.3%，HR 0.89；95%CI 0.74-1.08，P=0.23）。
2.次要终点事件
对于伴有同侧颅内外动脉狭窄的患者，双抗组中有87例患者（7.6％）发生缺血性卒中，显著低于单抗组（127例，10.5％），风险比为0.72（95%CI 0.74-1.08）。此外，双抗组中有70例患者（6.1%）在30天内发生残疾，单抗组有102例（8.5%），风险比为0.72（95%CI 0.53-0.98），差异显著（P=0.038）。
而对于不伴同侧颅内外动脉狭窄的患者，单抗组和双抗组在缺血性卒中及残疾发生率均没有显著差异。
3.安全终点事件
对于同侧狭窄组的患者，单抗或双抗治疗后，发生GUSTO严重出血、颅内出血及致死性出血的比率相似，没有显著差异。但在非同侧狭窄组的患者中，双抗组有24例患者（0.5%）发生GUSTO严重出血，显著高于单抗组（4例，0.1%），风险比为5.87（95% CI 2.04-16.9）。对于严重出血和致死性出血，非同侧狭窄+双抗组仍显著高于非同侧狭窄+单抗组（0.4% vs. 0.1%，HR 5.86；95% CI 1.73-19.90，P=0.005）。
研究结论
相比于不伴有同侧狭窄的患者，伴有同侧颅内外动脉狭窄的患者有较高的30天内卒中及死亡发生率，但替格瑞洛联合阿司匹林治疗可显著降低上述复合终点事件的发生率。
对于伴有短暂性脑缺血发作/轻型缺血性卒中且接受阿司匹林治疗的患者，与其他未引起狭窄的卒中类型相比，动脉粥样硬化源性狭窄具有更高的风险。
结合SOCRATES和THALES研究结果，与阿司匹林单抗治疗相比，联合应用替格瑞洛及阿司匹林可显著降低伴有动脉粥样硬化源性狭窄患者的卒中发生率及死亡率。
专家点评
德克萨斯大学麦戈文医学院Louise McCullough博士点评：
这是一项非常重要的研究，用来明确如何降低轻型卒中及重度TIA患者的风险。
既往SOCRATES研究显示，应用替格瑞洛治疗并不优于阿司匹林，但在同时伴有同侧颈动脉狭窄的患者中，应用替格瑞洛治疗则会明显获益。
2013年CHANCE研究结果证实，与阿司匹林单药比较，氯吡格雷与阿司匹林联合治疗21天，随后氯吡格雷单药治疗至90天，可使轻型缺血性卒中和TIA患者的卒中复发风险显著降低。
2018年POINT研究发现，在急性轻型缺血性卒中和TIA患者中，与阿司匹林单药比较，氯吡格雷联合阿司匹林治疗可显著降低90天内新发缺血性血管事件。
近期THALES研究指出，联合应用替格瑞洛和阿司匹林比阿司匹林单药可以更好地降低急性轻型缺血性卒中和TIA患者卒中及死亡复合终点事件风险。
此外，在本试验中，约有20%的患者伴有同侧颅内外动脉狭窄，本研究的目的既是明确联合应用替格瑞洛和阿司匹林是否可使此类患者有更多的获益。
在本研究中，纳入了伴有症状的颅内外动脉狭窄≥50%的患者，大概占THALES研究总人数的21%。其中1136例服用替格瑞洛联合阿司匹林治疗，1215例服用阿司匹林治疗。与THALES总人群相比，这部分患者男性比例较高（64%-67%），卒中及心梗的发生率亦轻度升高，并且更多的为缺血性卒中而非TIA患者。同时，这些患者大部分为亚洲及高加索人种，可能会在P2Y₁₂代谢途径中有所差异。本研究最重要的发现是与单用阿司匹林相比，联合应用替格瑞洛及阿司匹林可显著降低伴有颅内外动脉狭窄患者的30天内卒中及死亡发生率（10.9% vs.7.9%,NNT 34, NNH 951），并且不增加严重出血风险。
那么，这项研究的创新点是什么，又会如何影响患者的治疗方案？研究结果显示，与THALES总人群相比，伴有动脉粥样硬化性狭窄的再发脑梗高危患者会获益更多。但是与颈动脉血运重建相比，替格瑞洛联合阿司匹林治疗是否会带来长期获益仍需进一步研究。此外，替格瑞洛的效果是否会优于氯吡格雷也很难进行评价，但是对于出血低危的患者，替格瑞洛联合阿司匹林仍然是治疗动脉粥样硬化疾病的优选。另外，更高的亚洲患者入选是否会对试验结果产生影响？双抗治疗30天后应如何更换治疗方案，是否换为单抗治疗？这些问题仍需进一步探讨。
参考文献：
1、Johnston SC et al. Ticagrelor versus aspirin in acute stroke or transient ischemic attack. N Eng J Med. 2016; 375: 35-43.
2、Johnston SC et al. Ticagrelor and Aspirin versus Aspirin in Acute ischemic Stroke or TIA. N Eng J Med. 2020; 383: 207-217.
专家简介
刘巍教授
• 首都医科大学附属北京安贞医院心内科主任医师，副教授，硕士生导师，博士，先后在新加坡国立大学Tan Tock Seng医院，日本东邦大学大森医院心血管介入中心，美国休斯顿德州医学中心Methodist医院Debacky心血管中心及德州大学医学部接受心内科及心血管介入培训
• 擅长冠心病诊治，结构性心脏介入治疗
• 目前担任欧洲心脏病学会委员，美国心脏协会委员，中华医学会心血管分会冠心病与动脉粥样硬化学组委员，北京医学会心血管分会青委会副主任委员，中国医师协会心血管分会青年委员
专家简介
孙佳音
• 首都医科大学附属北京安贞医院老年心内科 VIP病房 主治医师
• 南京大学医学院心血管病专业 医学博士
• 从事心血管内科临床、科研工作，发表国内外论文十余篇