颅内动脉粥样硬化性狭窄(ICAS)是导致缺血性卒中重要原因之一，不同人种之间差异明显，亚洲人群中颅内动脉粥样硬化性卒中患者占30%-50%，明显高于北美人群的8%-10%1。在2月19日~21日在美国洛杉矶召开的国际卒中大会(ISC 2020)上，美国的Tanya N Turan教授对药物治疗ICAS的大型研究数据进行了系统回顾。本文将通过梳理评估抗血小板药物治疗的核心研究，来讨论ICAS的药物治疗选择。
专家简介
徐安定教授
暨南大学附属第一医院/第一临床医学院院长
主任医师，二级教授，博士生导师
暨南大学医学部副主任
中国卒中学会副会长
中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会副主任委员
广东省卒中学会会长/广东省医院协会副会长
中华医学会神经病学分会委员
广东省医学会常委兼神经病学分会副主任委员
广东省医师协会副会长兼神经病学分会顾问
近10年负责国家自然科学基金及省部级各类基金等项目30余项。主编、副主编、参编专著6部，参编本科教材2部。发表论文150余篇，其中SCI论文52篇。参与中国脑血管病指南、系列专家共识的制定，并主持数部专家共识/指南写作。
概述
对于症状性颅内动脉粥样硬化患者而言，抗血小板治疗是中流砥柱之一。阿司匹林是世界范围内应用最广泛的抗血小板药物，从最初评估阿司匹林单药治疗的里程碑式研究WASID开始，越来越多的研究评估了以阿司匹林为基础的抗血小板方案对症状性ICAS的疗效。一起来看下这方面的重磅研究。
阿司匹林单药治疗
WASID研究：颅内动脉粥样硬化狭窄的缺血性卒中患者抗栓治疗的里程碑式研究，明确了阿司匹林用于ICAS治疗较华法林更具优势。
一项对比华法林和阿司匹林疗效的研究，以短暂性脑缺血发作(TIA)或因≥50%颅内大动脉狭窄引起非致残性卒中的患者为研究对象，主要研究终点是卒中(缺血性和出血性)和血管性死亡2。
在平均1.8年的随访期内，阿司匹林组和华法林组的主要终点事件发生率相近( 22.1% vs. 21.8% , P=0.83)。但在不良事件死亡、大出血、心肌梗死或猝死、非血管性死亡方面，阿司匹林组的发生率显著低于华法林组。因此研究者认为，治疗颅内动脉狭窄患者应优先使用阿司匹林而非华法林3。
这项研究对于颅内动脉粥样硬化狭窄的缺血性卒中患者的抗栓治疗可以称之为是里程碑式的研究。自此，华法林退出了症状性ICAS治疗的历史舞台。
阿司匹林+氯吡格雷
CLAIR研究：阿司匹林+氯吡格雷的双抗治疗在症状性颅内外动脉狭窄的亚洲病人中可明显减少微栓子数量。
一项在中国、新加坡、马来西亚和泰国人群中的小样本研究，结果于2010年发表在《柳叶刀神经病学》，发现阿司匹林联合氯吡格雷与单用阿司匹林相比，可明显减少症状性颅内动脉或颈动脉狭窄患者的微栓子数量。联合另一项类似小样本CARESS的联合分析发现联合治疗可以减少卒中的复发。因此，研究者认为值得开展进一步大型临床试验评估联合治疗是否确能降低卒中的发生率4。
SAMMPRIS研究：首个在高危颅内动脉狭窄患者中，比较积极药物治疗(阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗及风险因素管理)与积极药物治疗+介入治疗(经皮腔内血管成形术及支架置入，PTAS)对复发卒中预防效果的试验，是颅内动脉狭窄治疗领域又一项里程碑式的研究。
研究主要终点为入组30天内卒中或死亡，或对符合条件的病变进行血管重建术后随访期内卒中或死亡，或30天后目标动脉区发生卒中。结果显示，药物治疗+介入治疗组30天卒中或死亡率较单纯药物治疗组显著升高（14.7% vs. 5.8%，P=0.002）；随访1年，药物治疗+介入治疗组主要终点事件发生率较单纯药物治疗组亦显著升高（20.0% vs.12.2%，P=0.009）5。
SAMMPRIS研究提示以抗血小板治疗为基础的综合干预是高危颅内动脉狭窄的首选治疗方案。一方面是因为PTAS术后早期卒中的发生风险很高，另一方面是因为积极药物治疗组对卒中风险的改善超出预期。
图1 SAMMPRIS研究的主要终点数据
阿司匹林+西洛他唑
TOSSⅡ研究：一项比较两种双联抗血小板治疗方案(阿司匹林+西洛他唑 vs.阿司匹林+氯吡格雷)治疗症状性ICAS疗效的研究。结果发现西洛他唑组9.3%和氯吡格雷组15.5%的患者ICAS出现进展，但差异无统计学意义(P=0.092)。然而，在阿司匹林基础上联合西洛他唑较联合氯吡格雷，狭窄的总体变化更为有利(即进展更少，改善更多)(P=0.049)6。
阿司匹林+替格瑞洛
PRINCE研究：一项在中国26个中心进行的前瞻性Ⅱ期临床试验，在轻型卒中和TIA患者(尤其是携带CYP2C19功能丧失等位基因的患者)和大动脉粥样硬化患者中，观察阿司匹林+替格瑞洛在减少90天血小板高反应性和卒中复发方面是否优于阿司匹林+氯吡格雷。
结果显示，使用阿司匹林联合替格瑞洛治疗的患者与阿司匹林联合氯吡格雷治疗相比，前者血小板高反应性比例更低(12.5% vs. 29.7%)，尤其是那些携带CYP2C19功能丧失等位基因的患者。卒中发生率在阿司匹林+替格瑞洛和阿司匹林+氯吡格雷两组无显著差异(6.3% vs. 8.8%，P=0.20)。这项研究的结果需在大规模、三期试验和不同人群中进一步评估7。
阿司匹林+利伐沙班
COMPASS研究：评估利伐沙班单独或联合阿司匹林对稳定性心血管疾病患者是否比单独阿司匹林能更有效地预防大血管事件。研究纳入27395名患有稳定的动脉粥样硬化性血管疾病的受试者，分别服用阿司匹林+利伐沙班、利伐沙班、阿司匹林。主要结果是心血管死亡、卒中或心肌梗死。平均随访23个月，该研究因阿司匹林联合利伐沙班组的优越性而停止8。其中，卒中发生率在阿司匹林联合利伐沙班组和阿司匹林单药组分别为0.9%和1.6%，HR=0.58，P<0.001，说明联合治疗使卒中风险降低42%。结果证实：对于稳定的动脉粥样硬化性心脑血管病患者，阿司匹林联合低剂量利伐沙班可显著降低心脑血管事件风险，包括卒中发生率。
图2 COMPASS研究的主要研究结果
专家点评
2014年中国症状性颅内大动脉狭窄与闭塞研究(CICAS)结果显示，中国缺血性卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)患者中颅内动脉粥样硬化发生率为46.6%，伴有ICAS的患者症状更重、住院时间更长，卒中复发率更高，且随狭窄程度的增加复发率升高1。因此，根据最新研究数据探讨疾病的优化管理方式，对国内ICAS诊疗现状而言十分必要。
SAMMPRIS研究提示Wingspan支架置入术后早期卒中发生风险高，同时明确了以阿司匹林为基础的双抗方案在ICAS治疗中的重要地位。
阿司匹林是目前世界范围内应用最为广泛的抗血小板药物1，其作为抗炎、解热镇痛药物在临床上应用已有上百年历史，作为抗血小板聚集药物发挥抗栓作用也有几十年的历史。过去20年，其他抗血小板药物单药或联合治疗在颅内动脉狭窄患者中开展的研究陆续发布，为疾病管理提供了更多信息。
1. WASID研究是在1999至2003年间开展的，最早明确了阿司匹林在治疗症状性颅内动脉粥样硬化疾病方面的优势。
2. 为探索最佳治疗方案，以阿司匹林为基础的双抗治疗方案研究陆续开展。2005年发表的CARESS研究和2010年发表的CLAIR研究提示阿司匹林+氯吡格雷的双抗治疗在症状性颅内动脉狭窄患者中的有效性4。联合SAMMPRIS研究结果，这两种药物的双抗治疗方案（联合应用时间90天），也是当前我们颅内大动脉狭窄引起的卒中或TIA治疗中常用的二级预防药物组合，获得各国指南推荐。
3. 西洛他唑最早由日本研发，相关研究也主要在日韩人群中进行，包括TOSS、TOSSⅡ和CATHARSIS等研究。这些结果总体上证明了阿司匹林+西洛他唑双抗疗法在减轻ICAS进展方面优于单药治疗，但双联方案阿司匹林+西洛他唑与阿司匹林+氯吡格雷作用相近。
4. 替格瑞洛在卒中领域的大型III期临床试验主要是2016年发表的SOCRATES研究，结果证明在降低卒中、心肌梗死和死亡的风险方面，替格瑞洛单药治疗不优于阿司匹林9，因此替格瑞洛至今未申请卒中预防相关适应症。PRINCE研究显示血小板高反应性的患者比例方面，替格瑞洛低于氯吡格雷，但实验室指标与临床事件的一致性尚不能确定，还需更大规模的Ⅲ期临床试验来验证。总体上替格瑞洛目前仅有在急性冠脉综合征方面的适应症，在神经领域的应用前景还需进一步研究结果说明。
5. 利伐沙班单独或联合阿司匹林的重磅研究COMPASS最早在2017年的ESC大会上揭晓，同期发表于《新英格兰医学杂志》。该研究证实了阿司匹林联合低剂量利伐沙班在稳定的动脉粥样硬化性心血管病患者中可降低卒中风险，其在ICAS患者中的结果期待后续研究为我们揭晓。
小结
通过上述回顾的核心研究发现：以阿司匹林为基础的单药或双联抗血小板治疗，在症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄的治疗中仍具有重要地位。
参考文献：
1. 中国卒中学会，等. 中国卒中杂志. 2018;13(6):594-604.
2. Warfarin-AspirinSymptomatic Intracranial Disease (WASID) Trial Investigators. Neuroepidemiology.2003;22(2):106-17.
3. MI Chimowitz, etal. N Engl J Med. 2005;352(13):1305-16.
4. Wong KS, et al.Lancet Neurol. 2010;9(5):489-97.
5. Chimowitz MI, etal. N Engl J Med. 2011 Sep 15; 365(11): 993–1003.
6. Kwon SU, et al. JStroke. 2017;19(3):261-270
7. Wang Y, et al.BMJ. 2019;365: l2211.
8. Eikelboom JW, etal. N Engl J Med. 2017;377(14):1319-1330.
9. Johnston SC, etal. N Engl J Med. 2016;375(1):35-43.