目前，以阿司匹林±P2Y12抑制剂为主导的抗栓治疗是预防及治疗心脑血管疾病的基石。2017年公布的COMPASS试验表明：低剂量（2.5mg）利伐沙班联合阿司匹林（100mg）的新型联合抗栓方案在降低慢性冠脉综合征（CCS）和/或外周动脉疾病（PAD）患者的缺血性事件方面优于阿司匹林单药治疗，但增加了大出血的风险。临床上医生往往很难权衡缺血事件和出血事件。
近期发表在Circulation 上的COMPASS的临床净获益（net clinical benefit，NCB）分析将有效性和安全性事件统一到一个维度，对患者整体获益进行了更全面的衡量，更具有临床指导意义。
作者：韩伟 刘巍 首都医科大学附属北京安贞医院
栏目简介
首都医科大学附属北京安贞医院心血管专业导师刘巍、吴小凡、房芳、刘彤教授等组织其研究生团队联合医脉通心内频道推出「安贞心语」专栏，精选国际权威期刊心血管领域的最新文献，传递和解读领域前沿资讯，跟踪心血管学科进展，进而指导临床工作。
试验设计
在COMPASS的研究队列（意向治疗研究人群）中，采用预设分析的方法来评估阿司匹林单药治疗和阿司匹林+利伐沙班2.5 mg Bid两组试验人群（n=18278）NCB事件的发生情况，并特别关注了高危亚组（多支血管病变、肾功能受损、心力衰竭、糖尿病或这些危险因素的组合）。
预先定义NCB终点事件包括心血管死亡、卒中、心肌梗死、致命性出血或进入关键器官的症状性出血。
研究结果
主要分析结果显示：
1. 每天两次服用利伐沙班2.5mg+阿司匹林与单独服用阿司匹林相比，NCB不良事件显著减少20%（HR 0.8，95%CI 0.7-0.91，P=0.0005；图1）。
这主要是由于“有效性”事件（卒中和心血管死亡）的减少，而严重的致命性出血风险发生较低（2/1000对比6/10000），且在两组间无统计学差异（表1）。
图1.NCB的累积发生率
表1 NCB事件发生率及其组成
2. 随着随访时间的延长，低剂量利伐沙班联合治疗组的临床净获益更明显。
NCB不良事件随着随访时间的延长发生率明显增加；联合抗栓治疗组在减少心脑血管疾病事件方面的益处不断累积，而出血风险仍旧较低并无明显变化（图2）。
图2.NCB事件发生率及趋势
COMPASS中安全性终点应用改良的ISTH大出血定义，包括致命性出血、关键器官的症状性出血、需要再次手术的出血，以及导致住院的出血（包括出现在急诊而不过夜）。因此，主要出血事件的增加可能意味着这些出血事件中的大多数既不致命，也不涉及出血到关键器官。而NCB安全性终点事件主要纳入了具有最重要临床影响的出血事件（致命或出血进入关键器官），分析显示绝对事件发生率较低，且两个治疗组间大多没有统计学差异。
同时，安全性和有效性事件的时间进程不同。重大和严重出血事件的过量主要局限于试验中治疗的第一年，而随着时间的推移缺血事件的显著减少超过了严重出血事件的增加，临床净获益更加明显。
3.高危亚组中利伐沙班联合治疗的NCB事件发生率降低更为明显。
在COMPASS试验中，高危人群亚组包括：多支血管病变、肾功能不全、心力衰竭和糖尿病的患者，其中可以观察到更高的NCB事件发生率，即更大的绝对风险（ARR）。但更大的ARR同时也导致利伐沙班联合治疗组需要治疗的数量（NNT）更低。且额外危险因素的影响在增加ARR和减少NNT方面具有叠加效应。
图3. 不同高危亚组中NCB事件发生率及需要治疗数（NNT）
本研究局限性在于COMPASS试验排除了高出血风险而无法进行抗血栓治疗的患者；因此，研究结果不能外推到这部分患者。且由于COMPASS试验的提前终止，对NCB的分析可能低估了这种疗法的潜在长期益处。
结 论
综上所述，低剂量利伐沙班（2.5 mg Bid）联合阿司匹林（100mg），NCB不良事件的发生率较低，主要是由于严重疗效事件的减少，特别是卒中和心血管死亡，而严重出血事件发生的频率较低，影响较小。随着时间的延长，NCB越来越明显，在高危亚组中或合并多种危险因素时更加明显。
COMPASS新型联合抗栓方案的NCB可作为综合评估该治疗方案对CCS和/或PAD患者总体获益的一个简单易用的指标。
专家点评
在慢性冠脉综合征和/或外周动脉疾病患者中，抗血小板治疗是二级预防的基石。然而平衡抗栓及出血风险是临床决定应用何种抗栓治疗策略的主要考量。血管性疾病患者的主要缺血性终点事件（如心梗，死亡）的发生既有血小板激活及聚集又有凝血因子激活的参与。2017年首次公布的COMPASS研究证实，在低剂量阿司匹林的基础上联用直接口服Xa因子抑制剂增加了抗栓力度，降低缺血终点事件的发生，但同时也增加出血事件的发生。
临床上应用此种治疗方案患者是否能够获益呢？本文将终点事件设立为缺血及出血的联合终点事件，即临床净获益（NCB），其结果将进一步有助于临床进行抉择，本文结论指出：
在CCS及PAD患者中，低剂量利伐沙班2.5mg联用阿司匹林的长期治疗方案，能使患者的净临床终点获益，主要表现为缺血事件（卒中，心血管死亡）的降低，而致命性出血并不明显增加，且这种获益随着时间的推移而更为明显。
并且在高危患者，如多支血管病变、肾功能不全、心力衰竭和糖尿病的患者，由于临床事件发生更多，低剂量利伐沙班2.5mg联用阿司匹林组的临床净获益也更为明显。
COMPASS临床净获益的结果为临床医生在高危的CCS及PAD人群中选择应用低剂量的利伐沙班联合阿司匹林作为合适的长期抗栓方案提供更多的循证依据。
2019年8月，ESC慢性冠状动脉综合征诊断和管理指南发布，推荐高或中缺血、无高出血风险的慢性冠脉综合征在阿司匹林基础上加用一种抗栓方案，如利伐沙班2.5mg bid（IIa/IIb）。COMPASS临床净获益结果发布，恰逢我国药监局批准利伐沙班新适应证，即联合阿司匹林用于存在缺血事件高风险的慢性冠状动脉疾病或外周动脉疾病患者，以降低主要心血管事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）风险。CCS和PAD管理，临床医生有了新武器。
参考文献：
1. Jan Steffel, John W. Eikelboom, Sonia S. Anand, et al. The COMPASS Trial: Net Clinical Benefit of Low-Dose Rivaroxaban Plus Aspirin as Compared With Aspirin in Patients With Chronic Vascular Disease. Circulation. 2020; 142: 40–48.
2. Juhani Knuuti, William Wijns, Antti Saraste, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes: The Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal, ehz425, 31 August 2019.
作者简介
韩 伟
首都医科大学附属北京安贞医院老年心内科VIP病房 主治医师
中国医科大学临床医学心血管病专业、医学博士
中国科学院动物研究所生物膜国家重点实验室 博士后
中国老年保健协会心血管疾病预防与康复专业委员会 委员
专栏专家简介
刘巍教授
首都医科大学附属北京安贞医院心内科主任医师，副教授，硕士生导师，博士，先后在新加坡国立大学Tan Tock Seng医院，日本东邦大学大森医院心血管介入中心，美国休斯顿德州医学中心Methodist医院Debacky心血管中心及德州大学医学部接受心内科及心血管介入培训
擅长冠心病诊治，结构性心脏介入治疗
目前担任欧洲心脏病学会委员，美国心脏协会委员，中华医学会心血管分会冠心病与动脉粥样硬化学组委员，北京医学会心血管分会青委会副主任委员，中国医师协会心血管分会青年委员
专栏专家简介
吴小凡教授
首都医科大学附属北京安贞医院主任医师，教授，博士研究生导师，现任安贞医院心内二十一病房B区副主任
入选“教育部新世纪优秀人才”（2012年），“北京市卫生系统高层次卫生技术人才”（2013年）， “北京市百千万人才” （2019年）
主要从事冠心病精准介入治疗和综合防治，精通各种腔内影像与生理学技术在冠脉介入手术中的应用
全国心血管疾病介入诊疗技术培训项目培训基地（冠心病介入）导师
主要社会兼职：中华医学会心血管分会委员，北京心脏协会理事，北京医学会心血管分会青年委员，中国老年保健协会心血管疾病预防与康复专业委员会常务委员，中国医师协会整合医学分会心血管病专业委员会委员，美国心脏病学会委员（FACC）
专栏专家简介
房芳教授
首都医科大学附属北京安贞医院，北京市心肺血管疾病研究所，北京安贞医院睡眠中心主任，主任医师，博士生导师，教授
主要社会兼职：欧洲心脏病协会Fellowship (FESC)，欧洲心脏影像协会成员，欧洲心力衰竭协会成员，亚太结构性心脏病俱乐部成员，中国医师协会睡眠专业委员会心肺学组副组长，中国老年睡眠协会心肺血管疾病组副组长，等
专栏专家简介
刘彤教授
首都医科大学附属北京安贞医院心内科心衰病房，医学博士，主任医师，副教授，硕士生导师
主要研究方向为重症心衰治疗以及心肌纤维化、左室重塑的发病机制及病理研究
主要社会兼职：中华医学会心血管病学会心力衰竭学组委员，中国心血管病研究杂志编委，等
近5年第一作者及通讯作者发表有关临床心衰研究SCI文章20篇，在临床研究中主要负责临床课题的实验设计、心脏影像学资料的分析及数据处理