ViV-TAVR真的是生物主动脉瓣膜毁损的“救命草”吗？与传统的外科再次手术相比是否可以降低病死率？此外，考虑到对远期生存率的影响，哪些患者更适合或者更不适合接受ViV-TAVR治疗？
作者：兰永昊 刘巍 首都医科大学附属北京安贞医院
前 言
在过去几十年中，生物瓣膜的应用有所增加。虽然生物瓣膜具有无需服用抗凝药物华法林的优势，但是其致命性的缺陷在于“有限的耐久性”。随着时间的推移，目前对毁损的生物瓣膜进行再次干预的需求也随之快速增加。传统的外科再手术一直被认为是生物主动脉瓣膜毁损治疗的标准策略，也被证实能够改善患者预后，然而随之而来的是瓣口面积的缩小、跨瓣压差的增大以及冠脉阻塞风险的增加等，甚至高达4%-9%的死亡率。
近年来，随着经导管主动脉瓣植入技术（TAVR）的广泛应用以及技术的改进，经导管主动脉瓣植入“瓣中瓣”（ViV-TAVR）已成为主动脉生物瓣膜失败患者再次手术的一种替代方法，ViV-TAVR也于2015年3月被美国FDA正式批准。但是这项新的技术也并非完美，瓣中瓣的严重并发症包括更明显的“残余压差“以及”冠脉闭塞“，这种风险仍然值得关注。
那么ViV-TAVR真的是生物主动脉瓣膜毁损的“救命草”吗？与传统的外科再次手术相比是否可以降低病死率？此外，考虑到对远期生存率的影响，哪些患者更适合或者更不适合接受ViV-TAVR治疗？
新近发表在Eur Heart J上的两项最新的人群大规模的毁损瓣膜注册研究，对ViV-TAVR的长期预后及其预测因素进行了分析，与外科再手术治疗的30天院内结局及再次入院做了对比。本文将对这两项研究进行分析，力在验证ViV-TAVR相对于外科再次手术治疗的优势，并推敲其应用的局限所在。
研究1：ViV-TAVR长期随访，优于再次SAVR吗？
文献：Comparison of in-hospital outcomes and readmissions for valve-in-valve transcatheter aortic valve replacement vs. reoperative surgical aortic valve replacement: a contemporary assessment of real-world outcomes
Hirji SA, Percy ED, Zogg CK, et al. Eur Heart J. 2020; 41(29): 2747-2755.
1.研究背景
ViV-TAVR主要适用于手术风险增加的老年患者。以往大型登记研究也证实了该手术的安全性。在“瓣中瓣”国际数据登记研究（ViVID）的1168例患者中，30天时的总死亡率为4.6%；在胸外科医师学会（STS）/美国心脏病学会（ACC）经导管瓣膜治疗登记研究（TVT）的1150例患者中为2.1%；Partner2 ViV登记研究365例患者中，30天总死亡率低至0.7%。
由于ViV-TAVR人群中纳入了更多合并症较多的老年人群，再次外科手术与ViV-TAVR之间的对比研究受到患者偏倚的限制，并且缺乏随机对照试验支持。
最近，Derrick等使用加拿大临床和管理数据库进行倾向性匹配队列分析，得出ViV-TAVR的早期死亡率、起搏器植入率和输血率较低，住院时间也较短，5年生存率明显增高。一项利用美国国家管理数据库的大型研究最近在2181例手术高风险患者的倾向性评分匹配对中证实，与再次手术相比，ViV-TAVR的30天死亡率和发病率较低，大出血较少，住院时间较短，并且出院率较高。随着PARTNER 3 、Evolute低危等研究的针对自体主动脉瓣狭窄而进行的TAVR研究公布，也使ViV-TAVR治疗低危的毁损主动脉瓣的患者成为可能。
2.研究结果
Hirji等从大型数据库中纳入接受ViV-TAVR或再次SAVR患者分别为3443和3372例。与单中心经验相比，使用大型管理数据库降低了选择偏倚的风险。通过多变量分析或使用倾向性匹配队列的比较，验证了ViV-TAVR和SAVR之间30天有效性和安全性。
数据显示，未经调整的ViV-TAVR患者30天死亡率（2.7%比5.0%）、30天发病率（66.4%比79%）和大出血发生率（35.8%比50%）显著降低。在多变量分析中，Re-SAVR是30天死亡率[ViV-SAVR的调整后优势比（aOR）0.48，95%CI 0.28-0.81]和30天发病率[ViV-TAVR（VS. Re-SAVR）的aOR 0.54，95%CI 0.43-0.68]的重要危险因素。
配对后（n=2181对），ViV-TAVR与较低的30天死亡率（OR 0.41，95%CI 0.23~0.74）、30天发病率（OR 0.53，95%CI 0.43~0.72）和大出血发生率（OR 0.66，95%CI 0.51~0.85）相关。与再次SAVR相比，ViV-TAVR还与较短的住院时间（平均节省2天，95%CI 1.3-2.7）和出院几率增加（OR 2.11，95%CI 1.61-2.78）相关。
在本研究中未调整和调整后的比值比，考虑混杂因素的倾向匹配进一步支持ViV-TAVR优于SAVR。在多变量分析中，再次SAVR是30天死亡率和30天发病率的重要危险因素。这些关于全因死亡率的结果极其重要，因为这是一个无可争议的终点。
3.研究评论
但本研究无疑存在着缺陷：数据库中的资料有限，使用的国际疾病分类没有提供关于功能分类和血流动力学的信息，也没有根据生物瓣膜失败的原因（如主动脉瓣关闭不全或狭窄）进行分类；另外，在SAVR队列中，很多患者行ViV-TAVR具有挑战性。这些患者包括小型生物瓣膜、小主动脉根部、流出道梗阻和严重的不对称钙化，因此即使进行了倾向匹配的调整，两组之间还是有诸多残留混杂因素。更重要的是，本研究仅评估30天的死亡率，ViV-TAVR后的晚期结果无法在本研究进行分析。另外，哪些解剖结构合适的患者才会被选择接受ViV-TAVR，在本研究中也无法探讨。
针对这些问题，发表在同期Eur Heart J的另一篇文章似乎能给我们更多答案。
研究2：ViV-TAVR在生物主动脉瓣膜中的长期随访研究
文献：Long-term outcomes after transcatheter aortic valve implantation in failed bioprosthetic valves
Bleiziffer S, Simonato M, Webb JG, et al. Eur Heart J. 2020; 41(29): 2731-2742.
本研究为回顾性横断面评价，纳入随访超过5年的1006例主动脉ViV手术患者，平均年龄（77.7±9.7）岁，男性占58.8%，STS-PROM评分中位数为7.3%（4.2~12.0）。52%的患者接受了美敦力自膨胀瓣膜（CoreValve/Evolut），43.2%的患者接受了爱德华的可膨胀瓣膜（EBEV，SAPIEN/SAPIEN XT/SAPIEN 3）。
研究得出结论：
✔ 瓣膜内径越小，其生存率越低
由于该研究纳入更多的高龄和有严重合并症的高危人群，8年时估计生存率仅为38%。如果内径<20 mm，其8年生存率低于较大内径（ID>20 mm）患者（33.2% vs.40.5%，P=0.01）。
注：在当前的分析中，研究者未采用标签尺寸，而是使用真实的内径，因为这反映了新瓣膜的可用空间，ViV手术可以实现的最终性能要好得多。支架内径和真实内径之间的关系明显不同，取决于瓣膜设计。标记为21mm的瓣膜的真实内径通常<20mm，但范围从猪瓣膜（如Hancock II和Medtronic Mosaic）的16.5mm到心包牛瓣膜（如Edwards Perimount和Magna）的19mm。
✔ 小瓣膜、高龄、非股动脉是死亡的危险因素
死亡率的独立相关因素包括较小的失败生物瓣膜[风险比（HR）1.07，95%CI 1.02-1.13]、年龄[HR 1.21，95%CI 1.01-1.45]和非股动脉入路[HR 1.43，95%CI 1.11-1.84]。
✔ 瓣膜-患者不匹配、瓣膜错位以及球囊扩张瓣膜是接受再次手术的危险因素
仅40名（4%）患者在ViV后接受再干预治疗。再干预的独立相关因素包括既往存在的严重瓣膜-患者不匹配[危险比（SHR）4.34，95%CI 1.31-14.39]、瓣膜错位[SHR 3.75，95%CI 1.36-10.35]以及应用球囊扩张瓣膜EBEV[SHR 3.34，95%CI 1.26-8.85]和年龄[SHR 0.59，95%CI 0.44-0.78]。
✔ 生理学指标是决定预后的关键
该研究的最有力结果是证实了长期随访时小瓣膜失效患者的死亡率过高。在植入小型外科瓣膜的患者组中，植入自膨式瓣膜的有效瓣口面积（EOA）大于植入球囊扩张型瓣膜的患者组（1.51±0.49cm² vs.1.18±0.39cm²），平均压差也小于植入球囊扩张型瓣膜的患者组（16.5±8.7mmHg vs.21.1±10.4mmHg）。
在本研究中Bleiziffer等未发现平均梯度≥20mmHg与<20mmHg患者的生存率存在统计学显著差异，是因为EOA不但和平均梯度相互关联，更取决于患者体型及体表面积。将EOA与体表面积相关联以定义PPM（重度<0.65cm²/m²，中度0.65–0.85cm²/m²）的概念已被广泛接受。强有力的证据表明，重度PPM与SAVR后全因死亡率以及心脏相关死亡率增加相关。
综合所有信息，实现充分的EOA和良好的血流动力学似乎对患者结局至关重要。能否通过ViV手术实现这一目标不仅取决于失败人工生物瓣膜的真实内径，还取决于患者的体型和所需的心输出量以及瓣膜的病理。因此，必须对每位患者进行仔细的个体评价。
ViV后SVD和瓣膜血栓形成也仍然是值得关注的问题。可惜，本研究无法提供这方面的信息。另外，虽然只有4%的患者接受再此手术，但是，必须认识到，该人群的死亡率非常高，并且在患有严重合并症的老年人中，并非所有临床相关SVD的患者都可接受再次干预。另外，球囊扩张型瓣膜的再介入率较高可能是由于使用该瓣膜的小型失败生物瓣膜更常合并不利的血流动力学。在任何情况下，在将ViV手术的适应证扩展到更年轻的低风险患者之前，都需要更多关于瓣膜耐久性的数据。
ViV-TAVR的前景如何？
综合分析以上两个研究，ViV-TAVR已成为手术风险增加且生物人工瓣膜失败患者再次进行手术的一种有吸引力的替代方法。虽然可以在低手术风险下进行，但通常获得比再次手术更不利的血流动力学。这可能会导致比手术更差的长期存活率，尤其是在瓣膜尺寸较小的情况下。因此，根据目前可用的数据，在决定是否进行VIV-TAVR时应考虑以下因素：
外科医生的目标应是植入最大可能尺寸的瓣膜和具有良好前提条件的瓣膜类型，用于后期ViV手术（可断裂支架；或者是正在开发具有扩张区的支架）。
在内径小的毁损生物瓣膜中进行ViV-TAVR时，必须尽一切努力维持血流动力学稳定（选择瓣膜类型和尺寸的选择、包括瓣膜断裂在内的植入技术）。
当ViV-TAVR不可能达到合理的血流动力学时，必须仔细权衡对结局的潜在负面影响与手术风险。
将ViV-TAVR的使用扩展到手术风险较低的年轻患者，需要长期的数据支持，并需要与该患者组中SAVR的结局进行头对头的比较。
如果在更年轻的患者采用生物瓣膜进行SAVR的策略，要提前考虑到瓣膜毁损时是否可以选择TAVR进行再次干预，以及需要干预的次数。因为多次介入有可能会导致严重PPM或冠状动脉入路严重限制，这样当患者高龄或者多发合并症时，可能失去ViV-TAVR的机会。
专家点评
张海波 教授
首都医科大学附属北京安贞医院
随着生物瓣抗钙化技术的不断进展，以及对机械瓣终身华法林抗凝并发症的重视，越来越多的临床研究显示了生物瓣的优越性，因此2017年欧美瓣膜病指南均推荐生物瓣置换手术的年龄放宽到50-60岁。但是生物瓣的毁损和二次手术仍然是难以逾越的问题，患者也将多处于机体衰老状态，多个脏器功能不全，再次开胸手术的风险比首次手术明显增加。
2002年开始的TAVI等瓣膜介入手术技术发展迅速，给这些难以耐受开胸手术的老年生物瓣患者带了新的微创手术希望。2008年起，介入瓣中瓣技术开始在临床逐渐尝试使用。由于介入瓣中瓣技术可以不用常规开胸和体外循环、心脏停跳，无需游离粘连的心脏，因此操作简单，损伤小，患者恢复很快，被认为是该领域的新技术突破。经历过前期的临床尝试，美国等国家于2017年正式批准瓣中瓣技术作为介入瓣的临床使用用途。
但与此同时，我们也应该认识到，介入瓣中瓣并不是完美的替代技术，其最大的问题是，介入瓣套在原有的生物瓣内，造成植入的介入瓣面积更小，随之而来的瓣膜-患者不匹配问题也更加突出，瓣膜参与压差增加，也会影响远期瓣膜寿命和患者的生存率。这在主动脉瓣领域更加明显。另外，冠脉梗阻风险和脑卒中、血管并发症等也不容忽视。
2020年 Eur Heart J 发表的两项最新的人群大规模的毁损瓣膜注册研究中，Hirji等通过3000多个倾向性匹配队列的比较，验证了主动脉瓣生物瓣毁损介入瓣中瓣和外科再次手术之间的30天有效性和安全性，但是仍然缺少关键的血流动力学的信息。在外科手术组中，很多患者行ViV-TAVR具有挑战性，包括小型生物瓣膜、小主动脉根部、流出道梗阻和严重的不对称钙化，因此即使进行了倾向匹配的调整，两组之间还是有诸多残留混杂因素。更重要的是，本研究仅评估30天的死亡率，缺少随访结果。
Bleiziffer S的研究则证实了小的介入瓣带来的残余压差会明显降低患者生存率，主动脉瓣平均跨瓣压差20mmHg是一个分界值，高于20mmHg则瓣膜毁损明显加快，寿命缩短。
因此，今年最新的这两个瓣中瓣研究显示，介入瓣中瓣在主动脉瓣生物瓣毁损的治疗中并不是万能的，还有参与压差等并发症的影响，直接关系到介入瓣寿命和患者生存率。
这两项重要研究均提示，在我们临床中要结合患者个体化的瓣膜状态和机体状态，合理选择合适的治疗策略。另外，也期待诸如Fracture生物瓣瓣环和BACILICA介入瓣叶切割等新型技术的不断研发，从而进一步提高介入瓣中瓣技术的近期和远期治疗效果。
参考文献：
1. Hirji SA, Percy ED, Zogg CK, et al. Comparison of in-hospital outcomes and readmissions for valve-in-valve transcatheter aortic valve replacement vs. reoperative surgical aortic valve replacement: a contemporary assessment of real-world outcomes. Eur Heart J. 2020; 41(29): 2747-2755. doi:10.1093/eurheartj/ehaa252.
2. Bleiziffer S, Simonato M, Webb JG, et al. Long-term outcomes after transcatheter aortic valve implantation in failed bioprosthetic valves. Eur Heart J. 2020; 41(29): 2731-2742. doi:10.1093/eurheartj/ehaa544.
栏目简介
首都医科大学附属北京安贞医院心血管专业导师刘巍、吴小凡、房芳、刘彤教授等组织其研究生团队联合医脉通心内频道推出「安贞心语」专栏。
精选国际权威期刊心血管领域的最新文献，传递和解读领域前沿资讯，跟踪心血管学科进展，进而指导临床工作。
作者简介
兰永昊
北京积水潭医院心内科 主治医师
首都医科大学附属北京安贞医院 在读博士
专栏专家简介
刘巍教授
首都医科大学附属北京安贞医院心内科主任医师，副教授，硕士生导师，博士，先后在新加坡国立大学Tan Tock Seng医院，日本东邦大学大森医院心血管介入中心，美国休斯顿德州医学中心Methodist医院Debacky心血管中心及德州大学医学部接受心内科及心血管介入培训
擅长冠心病诊治，结构性心脏介入治疗
目前担任欧洲心脏病学会委员，美国心脏协会委员，中华医学会心血管分会冠心病与动脉粥样硬化学组委员，北京医学会心血管分会青委会副主任委员，中国医师协会心血管分会青年委员
专栏专家简介
吴小凡教授
首都医科大学附属北京安贞医院主任医师，教授，博士研究生导师，现任安贞医院心内二十一病房B区副主任
入选“教育部新世纪优秀人才”（2012年），“北京市卫生系统高层次卫生技术人才”（2013年）， “北京市百千万人才” （2019年）
主要从事冠心病精准介入治疗和综合防治，精通各种腔内影像与生理学技术在冠脉介入手术中的应用
全国心血管疾病介入诊疗技术培训项目培训基地（冠心病介入）导师
主要社会兼职：中华医学会心血管分会委员，北京心脏协会理事，北京医学会心血管分会青年委员，中国老年保健协会心血管疾病预防与康复专业委员会常务委员，中国医师协会整合医学分会心血管病专业委员会委员，美国心脏病学会委员（FACC）
专栏专家简介
房芳教授
首都医科大学附属北京安贞医院，北京市心肺血管疾病研究所，北京安贞医院睡眠中心主任，主任医师，博士生导师，教授
主要社会兼职：欧洲心脏病协会Fellowship (FESC)，欧洲心脏影像协会成员，欧洲心力衰竭协会成员，亚太结构性心脏病俱乐部成员，中国医师协会睡眠专业委员会心肺学组副组长，中国老年睡眠协会心肺血管疾病组副组长，等
专栏专家简介
刘彤教授
首都医科大学附属北京安贞医院心内科心衰病房，医学博士，主任医师，副教授，硕士生导师
主要研究方向为重症心衰治疗以及心肌纤维化、左室重塑的发病机制及病理研究
主要社会兼职：中华医学会心血管病学会心力衰竭学组委员，中国心血管病研究杂志编委，等
近5年第一作者及通讯作者发表有关临床心衰研究SCI文章20篇，在临床研究中主要负责临床课题的实验设计、心脏影像学资料的分析及数据处理