文章来源： 中华结核和呼吸杂志, 2020,43：网络预发表.
DOI:10.3760/cma.j.cn112147-20200311-00312
作者：张婷 孙鹿希 冯瑞娥
单位：中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院
通信作者：冯瑞娥
Email：fengruie1@163.com
摘要
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）与严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）在病原体、临床表现、影像学等多方面存在一定的相似性。两种疾病死亡患者的病理表现也存在相似性。SARS及COVID-19的死亡患者病理均表现为弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage, DAD）。SARS患者DAD分期与病程有关，病程≤10~14 d为渗出期，病程>10~14 d为增生期，但渗出及增生、纤维化病变常同时出现，部分表现为急性纤维素性机化性肺炎。肺组织内病毒主要位于肺泡上皮细胞，SARS冠状病毒在体内可存在较长时间。两种疾病均有脾、淋巴结、小血管、心脏、肝、肾等多器官损伤。免疫器官受损可能是低淋巴细胞血症的病理基础，可能影响病毒的清除。部分肺外器官未检测到病毒，提示可能有病毒感染以外的其他机制。病毒损伤与炎症过激导致的免疫损伤相互交织，以及多器官受累、广泛微血栓形成，使病情复杂化，对重症患者的治疗提出了巨大的挑战。
2002年11月起严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）在中国及世界多个国家爆发，导致8 000余人感染，近800人死亡[1]。直至2003年4月，SARS的病原体——SARS冠状病毒（SARS coronavirus，SARS-CoV）才得以确定。事隔17年，2019年12月以来，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）在湖北武汉爆发开来。截至2020年3月23日，中国已确诊81 601例感染，3 276例死亡，并播及全球180多个国家，目前全球疫情仍十分严峻[2]。与SARS病原体确定的滞后性不同，此次，科研工作者们在疫情初期就将病原锁定为一种新型冠状病毒，称为2019新型冠状病毒（2019-nCoV），其与SARS-CoV全基因组序列一致性达79.6%[3]。COVID-19与SARS在流行病学、临床表现、影像学及病理学方面表现出相似性，同时又存在部分差异。由于COVID-19在病理学方面的研究结果还极为有限，对于SARS病理的复习，可部分借鉴到对COVID-19的认识中。本文对SARS及现有COVID-19临床病理研究结果进行对比，希望有助于医疗工作者在现阶段更好地认识COVID-19。
一、SARS与COVID-19临床表现的异同
目前的临床研究结果显示，COVID-19在流行病学、临床表现、影像学等方面与SARS表现出一定的相似性。二者均以呼吸道飞沫、污染物接触传播为主要传播方式，临床均以发热为主要症状，其次为干咳、呼吸困难、乏力等，上呼吸道症状相对较少[4,5,6,7,8,9,10]。部分患者出现进行性加重的呼吸困难，严重者可出现ARDS，导致高ICU住院率及高病死率[4,5,10,11,12]。大部分患者出现低淋巴细胞血症[8,9]。二者胸部影像学相似，早期表现为外周分布为主的散在斑片影，部分患者快速进展为双肺弥漫磨玻璃影及实变影[11,13]。COVID-19与SARS也存在一定的差异性，例如，COVID-19患者肌痛、腹泻发生率相对较低[8]。武汉地区及全国范围的COVID-19病死率差异较大，分别高于及低于SARS病死率，可能与爆发地区性、统计时间及全国防控战略的加强有关。SARS与COVID-19的临床特点对比见表1。
二、SARS肺部病理表现
自2003年以来，来自中国、新加坡、加拿大等国家的近80例SARS病理表现以病例报告、队列研究等形式在国内外杂志发表[14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25]，其中绝大多数为尸检或死后穿刺病理，个别为生前外科肺活检（表2）。
大体观察可见肺脏重量增加，明显肺水肿，不同范围实变，局灶出血[15,21,22]，个别病例在肺血管内可见血栓栓塞[22]。
镜下观察可见几乎所有肺部病理均以弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage, DAD）为主要表现。病例数较多（≥6例）且病程范围较广的研究中，大部分研究者观察到DAD存在不同阶段性[17,20,23,25]。病程较短者（≤10~14 d）主要表现为急性或渗出期DAD，病程较长者（>10~14 d）主要表现为增殖或机化期DAD。急性期DAD以肺泡腔渗出、透明膜形成、间质水肿为主要特点。机化期DAD以II型肺泡上皮细胞增生、腔内机化、上皮细胞鳞化为主要特点。部分机化期患者可出现不同程度的间质纤维化，多见于病程>2周者。Tse等[22]对7例患者的研究结果显示，肺纤维化程度与病程存在相关性。王德文等[25]在病程>4周的患者肺部病理中见到明显纤维化表现，称之为纤维化期。亦有病程19 d的患者已经出现明显蜂窝肺样纤维化[22]，推测与肺组织结构严重破坏有关。
在多伦多一项纳入20例SARS患者肺部尸检的研究中，Hwang等[17]观察到病程<10 d的8例患者均表现为急性期DAD，而>20 d的6例患者则以急性纤维素性机化性肺炎（acute fibrinous and organizing pneumonia，AFOP）为主，其余6例DAD与AFOP共存。AFOP是一种急性肺损伤的另一种病理形态，最早由Beasley等提出并命名[26]，其病理特征表现为肺泡腔内纤维蛋白球形成及机化样疏松纤维组织增生，临床意义尚不明确。其他研究者的报道中未提到AFOP，这种差异一方面可能与描述方法有关（Tse等[22]观察到小气道及肺泡腔内存在纤维肉芽组织，描述为BOOP样改变；Ding等[15]形容为"肺泡腔内肾小球样机化" ，但不能确定上述是否为同一种改变），另一方面从病变组成上，AFOP病变内的纤维蛋白球与DAD的透明膜成分相同，只是没有形成肺泡表面膜状贴附，可能为DAD另一种表现形式，因而并没有被其他研究者单独提出。
肺小血管损伤是SARS死亡患者肺部的常见表现，多数研究者观察到肺内微血管透明血栓形成，部分患者还可见到较大血管的血栓栓塞伴出血性梗死表现。部分研究中可见肺小血管炎表现[15,16,24]，但附图未明确显示血管壁坏死，其他文献未见血管炎报道。血管内皮损伤是DAD病理基本病变的一部分，其本身对DAD的病因诊断没有特异度，但广泛微血栓形成可能造成凝血因子及血小板的消耗，从而导致出血倾向，应引起临床警惕。
部分研究者在SARS肺泡腔内观察到不典型的肺泡上皮细胞[20,21,22]，表现为细胞增大、大核、胞质双嗜性颗粒以及核仁明显，部分形成多核合体细胞[15,16,19]。Gu等[16]采用原位杂交的方法可在多核合体细胞中检测到SARS-CoV核酸。目前这种上皮细胞不典型及多核合体细胞的意见尚不明确，部分研究者推测可能由于病毒在高尔基体内组装所致，而对1例患者的电镜结果显示在肺泡上皮细胞胞质扩张的高尔基体内可见冠状病毒[21]，支持这一推测。
不同患者的炎症反应程度有明显差异，Lang等[14]观察的3例患者均存在弥漫炎症细胞浸润，而Chueng等[23]的研究中，9例患者普遍炎症细胞较少，Gu等[16]、Tse等[22]的研究则发现炎症细胞极为稀疏。这可能与激素使用有一定关系，Lang等[14]的3例患者中仅1例使用激素，而后二位研究者共15例患者中12例使用激素。炎症细胞以巨噬细胞、淋巴细胞为主，炎症反应轻者以巨噬细胞、组织细胞为主，淋巴细胞极少，可能与激素对淋巴细胞的抑制作用有关。
此外，部分患者还可出现支气管肺炎表现，多见于病程>14 d或有糖尿病等基础疾病者，提示继发感染[17,20]。少数患者可出现噬血现象[21,25]，提示细胞因子风暴，在一定程度上影响病情的严重程度。
三、COVID-19肺部病理表现
目前已知COVID-19病理研究结果还极为有限，尚无系统尸检镜下表现的病理报道。已发表的研究结果中4例为危重型患者，均为死后多脏器穿刺标本[27,28]。另外2例患者因肺癌行肺切除术[29]，术后出现COVID-19相关临床症状后才诊断为COVID-19，其标本来自于肿瘤周围肺组织。
从目前有限的COVID-19病理结果看，死亡患者肺部以DAD为主要表现，肺泡结构呈不同程度破坏，II型肺泡上皮细胞增生，部分肺泡腔内机化伴不同程度纤维化，微血管透明血栓形成[27,28]。多数患者肺内见多核巨细胞，Xu等[27]报道的1例死亡患者肺泡腔内可见不典型肺泡上皮细胞及多核合体细胞。Tian等[29]报道的2例肺癌合并COVID-19患者，其中1例术前影像学已出现磨玻璃影但无临床症状，病理表现为明显肺泡损伤，水肿渗出伴肺泡上皮细胞增生，炎症浸润，可能为COVID-19早期病理表现；另1例术前影像学不详，术后第2天胸部CT可见片状磨玻璃影，术后9 d出现发热，病理呈片状渗出，肺泡壁增厚，II型肺泡上皮细胞及间质成纤维母细胞增生，肺泡腔内可见多核巨细胞，不除外为COVID-19早期表现。
四、SARS与COVID-19肺组织病毒检测及分布研究
除病理形态学观察外，SARS与COVID-19的病毒学的研究备受关注。部分病例在光镜HE染色或Macchiavello染色下即可发现病毒包涵体，主要位于肺泡上皮胞质内，表现为均质红染球形小体伴晕征[14,15]，但部分被其他方法证实存在病毒感染的患者未能发现病毒包涵体[23]。大多数研究者采用逆转录聚合酶链式反应（reverse transcriptase-polymerase chain reaction，RT-PCR）检测SARS-CoV[14,16,17,20,21,22,23]。本文总结的研究中，85%（50/59）的患者RT-PCR核酸检测呈阳性，提示该检查方法敏感度较高。另有26例肺组织标本进行了透射电镜检查[15,16,18,22,23,25]，其中25例可见病毒包涵体，检出率高达96%。同时进行RT-PCT和电镜检查的18例患者中，双阳性者13例，双阴性者1例，电镜阳性而RT-PCR阴性者4例，无RT-PCR阳性而电镜阴性者。两种方法敏感度均较高，但RT-PCR对于病毒定位存在局限性，电镜可显示病毒形态、阳性细胞类型及病毒在细胞内的位置，但检测周期较长。二者结合应用有利于病毒的快速检测及准确定位。此外，少数研究还采用了免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）、原位杂交（in situhybridization，ISH）等方法对病毒进行检测和定位[16,18,30]，同时进行的阴性对照证实了这两种方法的特异度，但敏感度有限。一项对32例SARS患者进行病毒检测的结果显示，29例RT-PCR阳性，而仅4例IHC及ISH阳性，这4例患者病程均≤2周[30]，提示IHC和ISH的检查方法可能对于病毒载量有一定要求。
综合可用于定位感染细胞的电镜、IHC、ISH等方法的检测结果，SARS-CoV主要位于肺泡上皮细胞内[14,15,16,18,22]，I型、II型肺泡上皮细胞均可受累，但II型肺泡上皮细胞内病毒感染更为多见，可能与I型肺泡上皮细胞多于病程早期损坏，而早期患者病理资料有限，II型肺泡上皮细胞承担修复功能，对损伤耐受性更强有关。SARS-CoV还可出现于巨噬细胞、细支气管上皮细胞、肺泡腔细胞碎片中。对于肺外脏器的病毒检测发现，小肠组织中可检测到病毒颗粒[22]，少数研究者还在气管或支气管纤毛上皮细胞，血管内、脾脏及淋巴结、肾远端小管和脑神经元等肺外多脏器中发现病毒颗粒[16]，部分实质脏器的血管内皮细胞病毒阳性，提示存在病毒血症并播散至全身多脏器[25]。
部分研究者认为SARS-CoV复制水平与病程有关，2周后病毒复制减低[30]。在本文总结的12项涉及病毒检测的研究中，共69例患者进行了包含RT-PCR等各种方法的病毒检测，其中病程≤14 d者共25例，病毒全部呈阳性，>14 d者共44例，其中37例（84%）呈阳性。共28例患者进行了透射电镜检测，其中病毒≤14 d的12例均为阳性，>14 d者94%（15/16）为阳性。RT-PCR方法检测病毒的核酸片段，其阳性结果是否表明存在具有致病性传染性的病毒尚存争议，但无论采用PR-PCR还是透射电镜方法，可以看出死亡SARS患者中在病程2周后绝大多数患者肺组织内仍存在病毒，文献报道中病毒最长存在时间可达62 d[16]。
目前相关COVID-19病毒检测结果的文献较少。姚小红等[28]报道COVID-19患者肺穿刺组织RT-PCR检测2019-nCoV核酸阳性，免疫组织化学染色显示部分肺泡上皮和巨噬细胞2019-nCoV抗原阳性，电镜下细支气管以下气道黏膜上皮和II型肺泡上皮细胞胞质内可见冠状病毒颗粒，暂未在肺外其他脏器中检测到病毒。
五、SARS与COVID-19肺外器官病理表现
SARS及COVID-19尸检及活检结果显示，除肺组织外，患者尚有肝、脾、肾、小血管等病变。
1．免疫系统：
两种疾病中都观察到脾脏体积缩小，可见变性、坏死，淋巴细胞数量明显减少。SARS尸检研究中还可见淋巴结及肠道黏膜淋巴组织中淋巴细胞减少[14,15,16,24,25]。Gu等[16]研究发现淋巴结、脾及多器官淋巴组织内ISH及电镜下可见病毒颗粒。上述病理表现提示SARS及COVID-19患者病毒损伤免疫器官，淋巴细胞耗竭，可能影响病毒清除。相应的，绝大部分SARS患者早期即出现外周血淋巴细胞计数降低[10,11]，这种下降趋势可持续至恢复期[16]。Gu等[16]报道，SARS病程早期（最早起病后3 d）即可在外周血的淋巴细胞（多为T细胞，少数B细胞和NK细胞）及单核细胞内检测到病毒，说明病毒血症可于发病早期出现。
2．心脏：
多数针对SARS心脏病理的研究结果显示部分心肌细胞水肿变性，轻度炎症浸润[14,15]，亦可大致正常[16]。王德文等[25]研究发现部分心肌细胞肌浆溶解，横纹消失，间质见少量淋巴细胞浸润，电镜下心肌细胞内发现病毒颗粒，符合病毒性心肌炎。其余研究均未在心脏内发现病毒证据。姚小红等[28]报道3例COVID-19患者均见心肌细胞肥大，部分变性、坏死，间质轻度充血、水肿。电镜下见部分心肌纤维肿胀、溶解，但未见明显淋巴细胞浸润。电镜、IHC和RT-PCR方法均未在心肌组织内检测到病毒成分，提示心肌损伤并非病毒直接损伤，可能与病毒诱发的全身炎症反应及缺血缺氧等因素相关。
3．肾：
SARS及COVID-19患者均可出现肾小管上皮损伤，表现为肾小管上皮细胞水肿、变性、脱落，部分管腔内可见蛋白管型。个别患者的SARS肾小管上皮细胞内可见冠状病毒核酸阳性，主要见于发生病毒血症者[25]。
4．肝：
SARS及COVID-19患者肝组织可出现肝细胞脂肪变性、灶性坏死的非特异性表现[15,25]。除个别证实病毒血症的患者外[25]，其他SARS患者肝组织内均未检测到SARS-CoV，COVID-19患者肝组织内未检测到2019-nCoV，提示肝组织的损伤可能主要由缺氧缺血等原因引起。
5．消化道：
部分SARS及COVID-19患者粪便标本可检测冠状病毒核酸。SARS患者肠道上皮SARS-CoV核酸阳性[22]。目前唯一一篇关于COVID-19肠道病毒检测，未检测到2019-nCoV核酸[28]。病理表现上，除部分SARS患者出现肠黏膜下淋巴组织减少外，并无其他明显损伤。COVID-19患者胃肠道病理损伤也很轻微。消化道是否为COVID-19感染的靶器官及粪便标本中病毒核酸的来源尚不清楚。
6．小血管病变：
COVID-19患者的肺组织内中可见小血管损伤及微血栓形成。这与大部分SARS尸检病理的结果类似[14,15,17,20]。此外，姚小红等[28]还在肺外器官（如肾脏）观察到毛细血管内透明血栓形成。
六、SARS与COVID-19病理表现异同分析
SARS病理特点与目前有限的COVID-19病理结果的对比见表3。二者均以肺部为主要受累脏器，肺泡上皮细胞是最主要的病毒感染细胞。死亡患者肺部表现为不同程度的DAD，其中急性渗出与机化、纤维性病变可出现于同一患者。肺血管损伤及微血栓形成较为普遍，是DAD表现的一部分。还可出现多核巨细胞、不典型肺泡上皮细胞，但并不是SARS或COVID-19的特异性表现，其他病毒性肺炎也可出现。少数病例可出现噬血现象，提示细胞因子风暴的存在。除肺脏外，二者均可累及全身多脏器，与危重症患者临床表现相符。其中免疫器官受累明显，是低淋巴细胞血症的病理基础，可导致免疫功能下降，可能影响病毒清除。其他实质器官主要表现为非特异性改变，除个别SARS病毒血症患者外，心脏、肝、肾等脏器均未检测到病毒，提示损伤主要由于缺氧缺血以及全身炎症反应等原因导致。
至于二者的差异，姚小红等[28]认为COVID-19的II型上皮细胞坏死、脱落程度不及SARS严重。另外，COVID-19肺部病理中对机化的描述较少，可能与病程相对较短以及穿刺标本观察受限有关。COVID-19的肺外脏器亦可出现微血管透明血栓，这在SARS报道中描述的不多，其原因尚不清楚。部分SARS患者可在肠道上皮检测到冠状病毒核酸，这在目前COVID-19研究结果中尚未发现。部分患者存在肺外多脏器病毒感染以及病毒血症的组织病理学证据，这种表现在COVID-19尚未发现，更多系统性尸检的病理、病毒研究结合外周血2019-nCoV核酸检测有助于对这个问题的进一步阐明。
由于COVID-19患者病理结果还极为有限，上述异同对比存在不确定性，还需要更多系统性尸检病理、超微结构、组织病毒学研究以证实，结合病程的病理学研究可能为理解COVID-19病理损伤机制及制订治疗方案提供更多的依据。
综上，从SARS和COVID-19的病理可以看出，DAD是重症患者肺部主要病理表现，病程较短者以渗出为主，病程较长者进入增殖期，但渗出及增殖、纤维化表现可同时出现。病毒感染的主要靶细胞是肺泡上皮细胞，病毒在肺组织内可长期存在。脾脏、淋巴结等免疫器官受损可能影响病毒的清除，DAD及噬血现象的发生又提示细胞因子风暴的存在，病毒损伤与炎症过激导致的免疫损伤相互交织。此外，心、肝、肾等多器官损伤，及小血管广泛微血栓形成及凝血功能紊乱使病情更加复杂化，对重症患者的治疗提出了更大的挑战。激素在SARS及COVID-19中的使用得到了广泛关注，但激素治疗是否有益，目前尚无明确结论。对于COVID-19，我们亟需更多与病程相结合的病理学、病毒学、免疫学的结果以进一步探索其发病机制及潜在治疗靶点。
参考文献（略）