引用本文：刘佳宁, 孙子林. 脂毒与糖尿病微血管并发症相关性研究进展2018[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）, 2018, 10(2): 4-11.
作者单位：东南大学附属中大医院内分泌科，东南大学糖尿病研究所
基金项目：江苏省科技厅临床医学重点专项（BL2014079）
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http://www.yixueqianyan.cn/CN/abstract/abstract2463.shtml
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近年来，糖尿病在全球范围内的流行日益加剧，全球糖尿病地图（IDF Diabetes Atlas）第 8 版指出，2017 年全球约 4.25 亿成人罹患糖尿病，预计到 2045 年可能增至 6.29 亿，而我国糖尿病患者数量位居全球第一（1.144 亿），2045 年预计可达 1.343亿 [1]。这表明全球各国尤其是我国糖尿病及相关并发症预防和治疗工作的重要性与紧迫性。其中，以糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）、糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）及糖尿病神经病变为主要类型的糖尿病微血管并发症是当前糖尿病防治的重点方向 [2]，而延缓其进展的关键在于早期发现并干预相关危险因素 [3]。但降糖和降压措施极易引发低血糖和低血压等不良后果，使临床干预处处掣肘。因此，明确其他的预防和治疗靶点尤为关键。自班廷奖得主 Jeffrey S. Flier 教授 2001 年在美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）年会提出"脂毒性"这一概念以来，脂毒学说在糖尿病及其并发症发生发展过程中的作用备受关注。脂毒是指脂代谢紊乱时，游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）浓度升高或细胞内脂质含量增多，超过脂质组织的储存能力和各组织对 FFA 的氧化能力而引起血脂水平异常升高或非脂质组织中脂质过度沉积（主要部位为肝脏、肌肉、胰腺及肾脏），进而对组织和器官产生的损伤与毒性 [4,5]。糖尿病性血脂异常主要包括甘油三酯（triglyceride，TG）和低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）的增多，高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein-chol-esterol，HDL-C）的减少等 [6]，而上述脂代谢异常在2 型糖尿病被确诊前（即胰岛素抵抗前、血糖正常时）便可出现 [7]。
目前，脂毒与糖尿病微血管并发症的关系虽然存在些许争议，但越来越多的研究证实二者存在密切的联系 [8-13]。然而，糖尿病微血管并发症与脂毒的关联程度如何以及与何种脂质代谢异常类型相关性最强仍然是学界难有定论的争议热点。本文就脂毒与糖尿病微血管并发症相关性研究的现状和进展做一综述，以期为基于脂代谢层面的糖尿病微血管并发症临床预测指标和治疗靶点的深入探索以及最终临床应用提供参考。
1 脂毒与糖尿病肾病
DKD 是 1 型糖尿病的主要死因，已知病程大于10年的1型糖尿病患者并发DKD的可能性极高，而在 2 型糖尿病患者中，DKD 的严重性仅次于心脑血管疾病 [14]。2007年KDOQI临床实践指南指出，当 1 型或 2 型糖尿病患者存在大量蛋白尿 [ 尿蛋白 /肌酐比值（ACR）＞ 34 mg/mmol（300 mg/g）] 或与视网膜病变相关的微量蛋白尿 [ACR 3.4 ～ 34.0 mg/mmol（30 ～ 300 mg/g）] 时便可定义为 DKD[15]。《中国 2 型糖尿病防治指南（2013 年版）》显示：在大城市 2 型糖尿病流行病学调查中，DKD 患病率为 39.7%，占肾衰竭患者的 7.0%[2]。
大量临床研究报道，DKD 和脂质代谢异常之间的确存在关联性。多项国内横断面研究均提示，血脂紊乱随着糖尿病患者肾脏损害的加重而加重，且多数研究结果存在 TG、LDL-C、总胆固醇（total cholestanol，TC）、载脂蛋白 B（apolipoprotein B，ApoB）水平升高及 HDL-C、载脂蛋白 A1（apolipoprotein A1，ApoA1）水平降低的趋势 [16-18]。加拿大 Hegele 等 [19] 留取 56 例确诊的社区糖尿病患者隔夜禁食后的血、尿样本以探究血脂与尿蛋白的关系，发现微量蛋白尿患者的尿蛋白浓度与 LDL-C、TC、ApoB 水平均呈显著正相关，但与 TG、ApoA水平无显著相关性。U.K. Prospective Diabetes Study（UKPDS）基于 5102 例血清肌酐水平正常且无蛋白尿的 2 型糖尿病患者的前瞻性研究认为：TG 和LDL-C 是蛋白尿产生的独立危险因素，TC、LDL-C、HDL-C 是肌酐清除率降低的独立危险因素 [20]。一项临床干预试验将 104 例 LDL-C ＞ 120 mg/dl 的DKD 患者随机给予瑞舒伐他汀和安慰剂治疗，最终，瑞舒伐他汀组患者的 TC、TG、LDL-C、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL）、LDL-C/HDL-C 水平均明显降低，血清胱抑素 C、hs-CRP 水平及尿蛋白排泄率也随之明显下降，这表明良好的血脂控制的确能降低 DKD 患者的尿蛋白排泄率，并延缓肾功能恶化，而减少氧化应激可能是其机制之一 [21]。然而，基因层面上 DKD 与脂毒的关系却缺少佐证，McKay 等 [22] 对 1 型糖尿病患者进行了脂质相关基因的检测，结果显示血脂紊乱发病过程中的关键基因与 DKD 进展的关系不大。
值得注意的是，各方研究对是否所有类型的脂质异常在 DKD 进展中均发挥了作用以及究竟哪种脂质具有主导作用等问题始终无法得出统一结论。宣丽萍等 [23] 与季方圆 [24] 的病例对照研究均显示FFA 与 DKD 的相关性最高，且 FFA 水平可能是 2型糖尿病肾病发展的独立危险因素。然而，多项前瞻性研究认为，高胆固醇血症是 DKD 进展的关键预测指标 [25,26]。Ravid 等 [27] 对 574 例 40 ～ 60 岁血压、肾功能及尿蛋白排泄率均正常（AER ＜ 30mg/24h）的 2 型糖尿病患者进行为期 2 ～ 9 年的随访后认为：高水平 TC 是肾功能受损和蛋白尿增多的主要危险因素之一，而低水平高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）也与 DKD 的发生显著相关。后续调查随访也发现：存在微量白蛋白尿的患者无论在最初阶段还是在 5 年随访后，其TC 水平均与随后发生的尿白蛋白排泄率增加有关。同时也有多项研究支持高甘油三酯血症在 2 型糖尿病患者出现肾小球滤过率下降 [28,29] 和蛋白尿 [30,31]等病理过程中发挥重要作用，其也是最终导致终末期肾病的危险因素之一 [26]。此外，近年来对非传统的脂类标志物 [ 如 Lipoprotein（a）] 的研究逐渐增多。2016 年，韩国 Yun 课题组 [32] 发表的前瞻性队列研究结果显示：对 862 例无慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）［eGFR ＞ 90 ml/（min• 1.73m2）］的 2 型糖尿病患者进行平均周期为 10.1年的长期随访后，125 例患者（22.3%）新发 CKD［标准：eGFR 降低，eGFR ＜ 60 ml/（min • 1.73m2）］，分析得出，Lipoprotein（a）水平≥ 43.5 mg/dl 是糖尿病患者新发 CKD 的独立危险因素。上述研究结果的差异可能由于不同的血脂异常类型与 DKD进展的不同阶段相对应。研究认为，ApoB 水平升高出现在微量蛋白尿阶段，Lipoprotein（a）水平升高出现在大量蛋白尿阶段，而只有高水平 TG 在DKD 各个阶段持续出现并随 DKD 进展而加重 [33]。
脂质在糖尿病患者肾脏组织异位沉积并诱发肾脏损伤，可以佐证脂毒局部效应与 DKD 的关联性。自 1936 年 Kimmelstiel 等 [34] 借助苏丹Ⅲ染色发现DKD 患者尸检的肾组织存在脂质沉积以来，相关研究层出不穷 [35-38]。2014 年，Herman-Edelstein等 [39]对 34 例 DKD 患者肾组织进行免疫荧光法检测，结果显示：脂质分化相关蛋白（adipose differentiation related protein，ADRP、ADFP）表达上调，细胞内脂滴增多，低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、极低密度脂蛋白（very low density lipopr-otein，VLDL）及乙酰化 LDL 受体等胆固醇摄取受体表达明显增加。此外，Lamacchia 等 [40] 对 151例 2 型糖尿病患者行超声检查后证实，肾周脂质沉积可作为独立危险因素诱发肾损伤。有学者在研究存在糖尿病风险的患者运动后诱导蛋白尿这一现象后发现，对足细胞骨架及胰岛素介导的血管反应性具有调节作用的肾窦内脂质沉积可能是其中重要的致病因子 [41]。另有研究报道，肾窦脂质沉积使高血压和 DKD发生风险显著升高 [42]。
2 脂毒与糖尿病视网膜病变
DR 是糖尿病慢性进展性微血管渗出和闭塞改变在眼部的表现，几乎所有糖尿病患者最终都会有不同程度的 DR。根据病理改变和严重程度可将 DR 分为非增殖型和增殖型，反映眼底不同程度病变的重要表现包括硬性渗出与糖尿病黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）等。2013 年，我国大城市 2 型糖尿病患者 DR 的患病率为 31.5%，占失明患者的 1.5%[2]。
尽管少数研究认为脂质代谢异常与 DR 的关系并不显著 [43,44]，但大多数研究支持二者具有密切相关性这一结论。近年来我国此类研究众多，多以回顾性研究为主，多项研究观察到：DR 患者病变的严重程度与 TC、TG、LDL-C、氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）、极低密度脂蛋白胆固醇（very low density lipoprotein cholesterol，VLDL-C）及 ApoB 水平呈显著正相关，与 HDL-C 和 ApoA1 水平呈显著负相关；同时脂质代谢异常随 DR 严重程度的增加而加重 [45-48]。1991 年，Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy（WESDR）进行的横断面研究指出：随着血清胆固醇（主要是 TC 和 HDL-C）水平的升高，胰岛素抵抗患者 DR 恶化程度以及视网膜硬性渗出加重，而血清胆固醇水平也许可以作为视网膜硬性渗出严重程度的预测指标 [49]。随后，Early Treatment Diabetic Retinopathy Study （ETDRS 研究）获取了 3711 例印度南部城市 2 型糖尿病患者立体眼底图像评估视网膜增厚与硬性渗出程度，并检测患者禁食后的血脂水平和最佳矫正视力，发现 TC 和DR 之间、LDL-C 与 DME 之间均存在显著相关性，高 TC 水平或高 LDL-C 水平患者未来发生视网膜硬性渗出的概率是正常者的 2 倍。但该研究认为，增加的硬性渗出量似乎与增加视力损害的风险是独立的 [50]。另一方面，针对纠正脂质紊乱的干预试验也收效显著。土耳其 Ozkiris 等 [51] 将 45 例 2 型糖尿病患者均分为三组：非增殖型糖尿病视网膜病变（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）组、增殖型糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）组、安慰剂组（由 8 例 NPDR和 7 例 PDR 患者组成），在 10 周内给予前两组患者阿托伐他汀 10 mg/d，及时检测患者血脂水平，并采用彩色多普勒成像技术评估眼动脉中心血流速度和视网膜中央动脉（central retinal artery，CRA）发现：NPDR 组和 PDR 组患者 TC、TG 及 LDL-C水平均显著低于安慰剂组，且 PDR 组患者眼动脉平均峰值收缩期流速（peak systolic velocity，PSV）以及 NPDR 组和 PDR 组患者的 PSV 和 CRA 血流阻力均明显下降，这表明他汀类药物可以改善 DR患者的视网膜血流状态并延缓病变进展。2014 年，Massin 等 [52] 与 Chew 等 [53] 各自发表的大样本临床试验结果均证实了非诺贝特的降脂作用有助于延缓 DR 进展。另一方面，在优化血液流变参数层面，Luke 等 [54] 对 NPDR 患者的 11 例眼样本进行为期 18 周的三轮微分滤过膜疗法治疗（membrane differential filtration，MDF），去除血液中高分子量蛋白和脂蛋白。最终，随着患者血液中总蛋白、纤维蛋白原、IgG、IgM、IgA、TC、LDL 及 HDL 的减少，其视功能（尤其是视敏度）明显提升。
值得关注的是，尽管眼底荧光血管造影以及吲哚青绿脉络膜血管造影是视网膜血管性疾病诊断的金标准，但二者均有创，且染料入血易诱发不良反应。因此，近年来使用无创成像技术评估 DR 备受研究者的青睐。一项澳大利亚研究采用光学相干层析成像（optical coherence tomography，OCT）技术评估 500 例成年糖尿病患者的 DR、DME 及黄斑厚度与血脂水平的相关性发现，TC、LDL-C 及 non-HDL-C 水平异常是黄斑水肿（clinically significant macular edema，CSME）具有临床意义的独立危险因素，但与 DR、轻度或中度 DME 或黄斑厚度无关 [55]。另一方面，光学相干层析扫描血管成像（optical coherence tomography angiography，OCTA）作为一项基于 OCT 的新型影像技术，因其无创、快速的优点日益受到重视。OCTA 能很好地显示DR 视网膜微血管的异常变化 [56]，对于 DR 的评估和诊断价值可能远超眼底摄影技术 [57]。2017 年，新加坡国立眼科中心采用 OCTA 技术得到 2 型糖尿病患者视网膜微血管图像，并计算毛细血管密度指数（capillary density index，CDI）和分形维数（fractal dimension，FD），评价视网膜血管密度和形态特征以量化 DR 的严重程度。最终发现，高脂血症与减低 CDI 的 OR 值为 9.82，提示二者密切相关 [58]。上述临床证据均表明，血脂异常可能是 DR进展的危险因素。
与 DKD 相似，尽管脂毒与 DR 的相关性研究众多，学界却无法明确何种类别的脂质与 DR 相关性 最 强。TG[59-62]、TC[50,55,59,60,63-65]、LDL-C[60,63,65-68]三类脂质异常均被临床证实可能与 DR、硬性渗出及 DME 相关。2016 年，南非 Tshwane 地区针对 599 例社区糖尿病患者的筛查提示：LDL-C 是DR 和 DME 的危险因素且与黄斑病变的关系尤为密切 [69]。一项涉及 2484 例白种人的研究同样揭示了 LDL-C 和 TC 与视网膜硬性渗出的相关性 [63]。Ueshima 等 [70] 对 5144 例高水平 LDL-C 但无心血管并发症的 DR 患者分别进行他汀类药物标准治疗和强化治疗后发现，强化治疗组患者的病程进展明显减缓。该研究还推荐采用滴定给药的方式使不同DR 患者的 LDL 水平达到个体化目标，以使患者最大化获益。然而，Raman 等 [64] 回顾了 1414 例糖尿病患者的临床数据后却持不同观点，认为仅高水平 TC 与 CSME 显著相关。同时，法国一项队列研究也将高 TG 水平设为暴露因素，发现 TG 与 DR、DKD 的相对危险度（relative risk，RR）分别为 2.30和 2.01，从而认为高水平 TG 可能是 1 型糖尿病患者 DR 和 DKD 病变进展的独立预测因子 [62]。与上述观点不同的是，Wirta 等 [71] 采用眼底镜、眼底摄影及荧光血管摄影术评估 125 例平均病程为 11 年的糖尿病患者的视网膜病变程度后认为，低水平HDL（HDL ＜ 0.8 mmol/L）是背景性视网膜病变的独立危险因素，但 TC 和 TG 并不能作为独立危险因素。上述研究结果的差异可能与不同研究中研究对象的病变状态、样本量、研究设计方法、研究时间不同有关。
值得注意的是，2014 年 Circulation 杂志上发表的一项涉及 24 个中心、13 个国家及 2535 例并发 DKD 或 DR 的 2 型糖尿病患者和 3683 例健康对照人群的全球性病例对照研究显示：在 LDL 水平控制良好的人群中 [LDL-C ≤ 3.4 mmol/L（130 mg/dl）]，高水平 TG 以及较低水平 HDL 与 DKD 显著相关，血脂异常与 DR 的相关性却并不显著 [72]。同样，Morton 等 [73] 针对 11 140 例合并至少 1 个血管危险因素的 2 型糖尿病患者的横断面研究发现：低水平HDL 患者并发 DKD 的风险为 19%，但与 DR 无关（P ＝ 0.9）。这提示 DR 与 DKD 作为病理改变相似的微血管并发症，血脂异常对二者的影响却可能不尽相同。
探究脂毒局部效应和 DR 的相关性研究不多。但已有研究佐证了二者之间的相关性。Cusick等 [74] 以评估 2 例糖尿病黄斑病变患者的胆固醇酯（cholesteryl ester，ChE）和 ApoB（为 LDL 分子主要构成成分）的局部沉积状况为研究目的，结果显示：弥漫性脂质和 ChE 均沉积于视网膜上，而ApoB 与巨噬细胞共存于血管周围间隙，且硬性渗出物和糖尿病性黄斑病变的组织病理学分析结果类似于在较大动脉粥样硬化病变中观察到的改变。
3 脂毒与糖尿病神经病变
糖尿病神经病变也是一种高发的糖尿病微血管并发症。糖尿病会以不同的方式损伤周围神经系统，而糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是最常见的表现形式，外周神经和（或）自主神经功能的紊乱往往提示病变的发生与进展，但多数 DPN 患者早期无症状表现。2013 年，我国 2 型糖尿病患者合并中枢及外周神经病变的比率约为 61.8%[2]。
国内外研究多认为，脂毒对糖尿病神经病变的加重和恶化具有促进作用。胡艳红等 [75] 对 177 例2 型糖尿病患者血清晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）水平及脂质代谢各项指标进行了回顾性分析，结果显示，DPN 组患者 TC、TG、LDL-C、ApoB 水平均显著高于非 DPN组。同时，血清 AGEs 水平也显著高于非 DPN 组，这提示患者脂质代谢紊乱与 AGEs 的产生增多和堆积密切相关，二者相互作用可加重糖尿病患者的代谢紊乱，从而导致糖尿病神经病变的发生发展。Wiggin 等 [76] 回顾性分析了轻度至中度糖尿病神经病变患者的临床资料，使用腓肠神经纤维密度、神经传导速度、振动感知阈值、临床症状评分以及视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）评分等指标评价糖尿病神经病变程度，发现 TG 水平升高是与有髓纤维密度缺失相关的唯一临床参数，且不依赖患者的病程、年龄、血糖控制或其他参数变化。Fremantle Diabetes Study（FDS）纵向观察研究表明，他汀类药物或贝特类药物有助于降低1237 例 2 型糖尿病患者 DPN 恶化带来的危害 [77]。一项随机对照试验（RCT）也证实，接受 6 个月的他汀类药物治疗后，非胰岛素依赖型糖尿病患者神经传导速度相关参数有小幅改善 [78]。2015 年，一项墨西哥临床Ⅲ期试验同样发现：干预前后，依泽替米贝 / 辛伐他汀治疗组和瑞舒伐他汀治疗组患者的 LDL、TC 水平及瑞舒伐他汀治疗组患者的 TG水平均显著降低，且药物干预组患者均可观察到神经病变的改善。该试验还重点监测了氧化应激标志物的变化，揭示了脂质过氧化在血脂异常诱发DPN 中可能发挥的作用 [79]。此外，多项国外临床研究均提示血脂异常是糖尿病神经病变发展的主要独立危险因素 [80-82]。
另外，脂质局部沉积与糖尿病神经病变进展的关联也得到了临床证据的支持。1999 年，日本Tayama 等 [83] 在涉及 90 例非胰岛素依赖型糖尿病患者的横断面研究中使用超声测量腹膜前脂肪水平以反映内脏组织的局部脂质沉积状况，发现腹膜前脂肪水平与运动或感觉神经传导速度相关，且认为腹膜前脂肪水平对糖尿病微血管病变具有负性调节作用。此外，多项研究还以肌间脂肪组织（intermuscular adipose tissue，IMAT）体积反映局部脂质沉积水平，认为 IMAT体积的增加会减弱肌肉组织发挥功能，其中可能的原因是，IMAT 会间接干扰糖尿病周围神经损伤的修复过程 [84-86]。2011年，Tuttle等 87]使用MRI测量22例DPN患者的小腿 IMAT体积，并进行了改良后9项体能测试评分、6分钟步行距离测试评分、踝关节肌肉等速运动测量等多项评估，也发现 IMAT与DPN之间存在密切联系。但是，其中的因果关系及具体机制仍需更多的研究加以阐明。
4 小结
以血脂异常和脂质异位沉积为主要表现形式的脂毒极有可能作为独立危险因素在糖尿病微血管病变进展过程中发挥重要作用。众多临床试验也提示，积极、有效的降脂调脂干预可以延缓糖尿病微血管并发症的进展。但是，不同微血管并发症所对应的相关性最强的脂质异常类型以及二者之间的相互作用机制仍需大量研究进一步明确。探究脂毒与糖尿病微血管并发症之间的相关性，有助于推动脂代谢层面的检测逐步成为预测糖尿病微血管并发症的新方法，这对于糖尿病的预防和治疗均具有重要意义。
参考文献（略）