晚期EGFR突变患者，脑膜转移并不少见，奥希替尼通常是治疗这类脑膜转移患者的皇牌，但奥希替尼终究也会耐药，之后患者治疗选择就很有限了。好在，WCLC2020大会传来喜讯，一位73岁的新加坡女性患者，奥希替尼耐药脑膜转移，达可替尼治疗有效至少5个月，起始剂量仅为15mg。这个案例提示达可替尼治疗中枢神经系统（CNS）转移还大有潜力可挖，而且剂量调整非常灵活。对于基线脑转移患者达可替尼+奥希替尼的用药顺序很有潜力。
图一 达可替尼治疗EGFR靶向药难治的脑膜转移案例报道
多药耐药脑膜转移，达可替尼扭转乾坤
一例73岁女性晚期肺腺癌患者，具有EGFR L858R 和 L718Q突变，自2014年确诊起先后接受厄洛替尼、阿法替尼、奥希替尼以及培美曲塞化疗，2020年3月由于脑膜转移进展而出现癫痫症状。
奥希替尼耐药，而且脑膜转移，留给患者的治疗选择已经不多了，不过患者的状态还算不错，PS评分为1，而患者及其家属也不愿意接受全脑放疗（全脑放疗对脑膜转移的疗效不明确），因此他们签署知情同意书，接受达可替尼的超说明书用药。
这位患者的达可替尼起始剂量为15mg/日，偶尔会提高剂量到30mg，当不耐受3级腹泻和皮疹时则降低为15mg。
患者接受达可替尼治疗后癫痫未有进一步发作，抗癫痫药剂量也保持稳定。CEA（癌胚抗原）从峰值17.4ug / L下降到最低值9.3ug / L。用药第2和4个月时的脑部MRI显示出脑膜转移的改善和稳定。从症状、肿瘤指标到MRI影像都肯定了达可替尼治疗脑膜转移的疗效。至2020年8月28日，患者已经接受达可替尼治疗5个月，并继续每天服用15mg达可替尼。这是全球首次报道达可替尼有效治疗脑膜转移的案例。
达可替尼治疗脑转移大有潜力
临床前研究显示达可替尼在颅内有不低的药物浓度，但可惜的是达可替尼一线治疗的III期临床研究ARCHER 1050排除了脑转移患者入组。WCLC 2020大会上，广东省人民医院周清教授报道ARCHER 1050研究中，达可替尼组的脑转发生率仅为1.8%，而吉非替尼组为6.2%，提示达可替尼对脑转移的控制力可能较吉非替尼更高。
WCLC 2020大会也报道了湖南省肿瘤医院的一项回顾性研究，研究纳入14例增强MRI确诊脑转移的EGFR突变非小细胞肺癌患者。5例患者的达可替尼起始剂量为45mg，因为这些患者有脑转相关症状或基础状态较好，其余患者起始剂量为30mg。所有患者（100％）用药后均有1-2级不良反应：皮疹10例，甲沟炎7例，口腔炎7例，腹泻2例，但没有患者因不良反应停止治疗或调整剂量。
大部分患者的EGFR突变为19del或L858R，1例为EGFR G719A, I706T罕见突变。大部分患者也存在共突变，包括EGFR扩增、HER2扩增、MDM2扩增、KRAS突变、ALK点突变、TP53突变。
疗效方面，颅外的客观缓解率为92.9%，疾病控制率100%。颅内的客观缓解率为85.7%（12/14），脑实质转移的客观缓解率达92.3%（12/13）。 1例（患者P04）脑膜转移疗效不佳，推测与MDM2扩增有关。
图二 达可替尼治疗后肿瘤变化瀑布图，蓝色为颅外病灶，橙色为脑实质转移病灶，灰色为脑膜转移，留意颅外和脑实质转移病灶绝大部分均明显退缩
数据截取时，患者P01的无进展生存期为10个月，患者P06为7个月，患者P04为4个月，患者P05为2个月，其余10例患者的肿瘤仍处于缓解中。耐药进展的4例患者中有3例ctDNA检测仍保留原来的EGFR突变，而患者P04（基线脑膜转移伴MDM2扩增）则未检出EGFR突变，4例患者中只检出1例（患者P06）继发T790M突变，T790M突变率为25%，比以往数据低，可能与病例数较少有关。
患者P01在部分缓解10个月后出现新发肺转移病灶，同时脑转移病灶增大，患者P01的达可替尼起始剂量为30mg，进展后达可替尼剂量提高到45mg，症状再次得到缓解。
患者P06肺部病灶和淋巴结转移部分缓解持续5个月后颅内单发病灶缓慢增大，因此对颅内和骨转移病灶进行了放疗。由于检出T790M突变，患者P06更换为奥希替尼治疗，治疗一个月后症状得到缓解，影像评估疗效为部分缓解。
患者P04肺部病灶评估为稳定，脑膜转移进展，患者P04接受了脑部放疗并更换为奥希替尼治疗，症状得到明显缓解，提示即使没有检出T790M突变，奥希替尼治疗脑膜转移也有获益。
患者P05肺部和脑转移病灶均明显缩小，但出现了新的非靶病灶（胸腔积液），更换为化疗，症状得到明显缓解。
达可替尼应如何选择起始剂量？
ARCHER 1050研究中达可替尼起始剂量为45mg，导致大量患者需要降低剂量或暂停用药，但ARCHER 1050研究的探索性分析以及一些回顾性分析提示达可替尼剂量降低到30mg也有不错的疗效。那什么情况下应该以45mg作为起始剂量呢？
WCLC 2020大会报道的一项研究利用ARCHER 1050研究和1017研究数据建模，评估了3种达可替尼剂量方案的疗效：1）45 mg 起始剂量，第11周首次将剂量减至30 mg，第20周将第二剂量减至15 mg（基于ARCHER 1050研究减量中位时间）； 2）45 mg起始剂量，在第4周时首次将剂量降低至30 mg，在第11周时将第二剂量减至15 mg（基于ARCHER 1050研究中迅速降低剂量的患者数据）； 3）30 mg 起始剂量，且不降低剂量。
模拟分析的结果显示较高的达可替尼剂量与更大的肿瘤缩小相关。模拟分析表明，肿瘤大小的最大减少发生在治疗的最初几周。给药方案1和2，即患者接受45 mg的起始剂量，然后由于不良反应降低剂量，与方案3中未降低任何剂量的30 mg起始剂量相比，导致平均肿瘤缩小更多。该模拟分析提示如果患者本身肿瘤负荷较大或肿瘤引起的症状较明显，更适合45mg起始剂量的达可替尼。
基线脑转移：达可替尼+奥希替尼会更好吗？
一些患者真实经验显示达可替尼治疗脑转移有独到的优势，本次WCLC 2020大会报道的几项研究更增强了达可替尼CNS活性的可靠性，尤其是新加坡达可替尼有效治疗奥希替尼耐药脑膜转移的案例，我们知道奥希替尼的CNS活性很高，奥希替尼不太可能是CNS渗透性不足而耐药，而达可替尼可以有效治疗奥希替尼耐药的脑膜转移说明两点：1、达可替尼的CNS渗透性足够高，脑膜转移也能治疗，2、达可替尼可以克制一些奥希替尼的耐药突变（L718Q突变）。由这两点引出EGFR靶向药用药顺序的再思考。
目前EGFR靶向药最佳用药顺序并不明确，1+3、2+3、3+X都有一定的支持证据，对于基线脑转移患者，更倾向于3+X的顺序，即一线直接上奥希替尼治疗。但是众所周知奥希替尼耐药后的耐药突变相当复杂，处理起来很麻烦，二次活检也不是经常可行。例如新加坡的案例，幸好奥希替尼的耐药突变是L718Q，是达可替尼可以克制的，但是奥希替尼耐药患者中L718Q突变的比例不高，所以可能多数奥希替尼耐药的脑膜转移患者并不能从后线的达可替尼治疗获益。
图三 WCLC 2020报道一线（深蓝）和二线（浅蓝）奥希替尼耐药后出现的基因改变
对于基线脑转移患者，如果有高CNS活性的一或二代药可以先用，例如达可替尼，那么即使耐药了，耐药突变也比较简单，接近50%为T790M突变，可以用奥希替尼克制。此外奥希替尼CNS渗透性高，即使没有T790M突变，脑转进展的患者依然可以从奥希替尼获益，例如湖南省肿瘤医院的研究中达可替尼耐药后，无T790M突变患者接受奥希替尼治疗依然有获益。因此，达可替尼+奥希替尼的用药顺序，多数基线脑转移患者都可以用上两线的靶向治疗，有可能带来更大的生存获益，当然，这都需要前瞻性的临床研究来验证。
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参考资料：
1.P76.87 - Efficacy of Dacomitinib in EGFR TKI Refractory Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (EGFR Mutant) with Leptomeningeal Metastases. WCLC 2020
2.P76.78 - Evaluation of the Development of Brain Metastases in Patients Treated with Dacomitinib or Gefitinib from ARCHER 1050 Study. WCLC 2020
3.P76.63 - Dacomitinib Induces a Drastic Response in Metastatic Brain Lesions of Patients with EGFR-mutant Non-small-cell Lung Cancer: A Brief Report. WCLC 2020
4.P76.44 - Application of Longitudinal Exposure-Response Modelling to Support Dacomitinib Starting Dose in Patients with EGFR Mutation-Positive NSCLC. WCLC 2020