AACR专访丨Daniel Tan点评CANOPY-1研究：Canakinumab三联方案憾失NSCLC，亚组分析提示潜在获益
编者按：2022年美国癌症研究协会（AACR）年会报道了III期CANOPY-1试验(NCT03631199)最新数据，研究发现相比帕博利珠单抗联合化疗方案，增添Canakinumab并未改善初治的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存结局（PFS及OS），但基线高敏C反应蛋白(hs-CRP)亚组分析发现获益的信号。
目前，帕博利珠单抗联合化疗已经成为NSCLC患者的标准一线治疗选择，但并非所有患者都应答良好，且该方案的治疗疗效受患者的PD-L1表达水平影响，因此更多的治疗探索正在进行中。人白介素-1β(IL-1β)是一种具有多效性功能的炎性细胞因子，其可能在肿瘤发生、肿瘤侵袭和转移中发挥重要作用。临床前数据表明，相比单独使用任何一种药物，联合抑制IL-1β和PD-1存在一定的协同抗肿瘤活性，这一发现提示该联合方案治疗NSCLC或有潜在获益。Canakinumab是一种人源单克隆抗体,可与IL-1β高亲和力的选择性结合。CANOPY-1研究旨在探索Canakinumab与PD-1抑制剂及化疗联用是否存在协同抗肿瘤作用。
CANOPY-1研究发现
CANOPY-1(NCT03631199)是一项双盲、随机的III期临床试验。研究共纳入643例初治的IIIB/C期或IV期的NSCLC患者，按照 1：1比例随机化分配，一线接受帕博利珠单抗+含铂双药化疗4周期（Q3W）联合Canakinumab或安慰剂，后续接受Canakinumab或安慰剂+帕博利珠单抗±培美曲塞维持治疗。
图1. 实验方案设计
该研究入组标准要求患者为PD-L1状态已知、ECOG评分0-1且存在至少1个可测量病变（RECIST v1.1标准），EGFR及ALK突变状态不予要求。研究分层因素包括PD-L1状态、地理区域和组织学类型。该试验的主要研究终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、患者报告结局（PROs）和安全性。此外，试验开展探索性生物标志物分析，如PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）、Hs-CRP和Hs-IL-6。
该试验的实验组与对照组的基线特征可比。患者中位年龄为63岁（56-69），80.9％的患者为现在或前吸烟者。47.3％患者的PD-L1表达≤1%，30.6％患者携带鳞癌，10%的患者存在脑转移。
研究的PFS和OS数据截止日期分别为2020年5月18日和2021年8月9日。实验组及对照组的中位治疗时间分别为8.7个月（IQR，4.7-19.2）和7.9个月（IQR，4.1-18.6）。实验组23.8%的患者及对照组22.0％的患者仍在继续接受当前治疗，分别有76.3％ vs 77.7％的患者终止治疗，原因包括疾病进展（46.6％vs 45.8％）、死亡（10.9％ vs 14.9％）、不良反应（8.8％ vs 9.0％）、医生决定（5.9％ vs 4.0％）和监护人选择（4.1％ vs 4.0％）。
有效性
·中位随访4.8个月后，实验组和对照组的中位PFS均为6.8个月(HR=0.85; 95% CI：0.67-1.09; 单侧P=0.1)；中位随访16.2个月的数据显示，中位OS分别为20.8个月和20.2个月（HR=0.87; 95%CI:0.70-1.10;单侧P=0.123）。
图2. 无进展生存期PFS数据
图3. 总生存期OS数据
·线性混合模型发现在实验组中的hs-CRP及白介素6（IL-6）水平降低更明显。根据基线hs-CRP水平将入组患者分为四组：在最低四分位数亚组（hsCRP＜Q1），Canakinumab将疾病进展风险和死亡风险降低了43％（HR=0.57; 95％CI: 0.27-1.21），该组的PFS获益相比Q1~Q2组、Q2~Q3组、≥Q3组更显著；OS数据也有相似发现，＜Q1组的OS获益最多（HR=0.45; 95% CI, 0.22-0.93）。
图4. hs-CRP分组研究数据
·研究进一步探索了年龄、ECOG状态、吸烟史、PD-L1状态和TMB关键亚组中的Canakinumab的治疗获益。结果显示，上述亚组中未发现研究组与对照组的PFS及OS差异。在性别亚组中，加用Canakinumab在女性患者中存在一定生存获益（HR=0.59; 95%CI: 0.36-0.95)，但这一结果可能源于混杂因素干扰。
·实验组和对照组的ORR相近，分别为45.6% (95% CI: 40.1%-51.3%) 和45.5% (95% CI: 40.0%-51.1%) ，CR率分别为0.3% vs 0.9%, PR率为45.3% vs 44.6%, SD率为41.3% vs 39.3%, PD率为7.2% vs 7.7%，分别有5.9% vs 7.4%的患者不可评估。
·实验组和对照组的DCR分别为 86.9% (95% CI: 82.7%-90.4%)和84.8% (95% CI: 80.4%-88.6%) ；中位DoR分别为14.3 个月(95% CI: 10.4–NE) 和13.6 个月(95% CI: 10.3-NE)。
图5. 治疗疗效数据
安全性
·在实验组和对照组，3/4级AE发生率分别为64.1％和59.3％，导致治疗终止的所有级别AE发生率为22.5％和18.9％，导致死亡的严重AE发生率分别为11.6％和14.6％，导致剂量调整或治疗中断的所有级别AE发生率分别为73.1％和57.1％。
·在患者报告结局方面，实验组和对照组的PRO依从率为91% 和87%，PRO得分基线平衡。
·根据EORTC QLQ-C30、EORTC QLQ-LC13及EQ-5D-5L问卷评估，相较于对照组，Canakinumab组患者获得生活质量的改善，咳嗽的至恶化时间（TTD）(HR=0.59; 95%CI: 0.43-0.82; P=0.0007)、胸痛TTD (HR=0.62; 95% CI: 0.45-0.86;P=0.002)和呼吸困难TTD (HR=0.66; 95% CI: 0.51-0.84; P=0.0005)都更长。
图6. PRO数据
主要研究作者、新加坡国家癌症中心Daniel S. W. Tan在报告中指出：“基线hs-CRP和hs-IL-6水平为重要的预后因素。实验组和对照组中均观察到其水平下降，这种降低在实验组中更为显著。研究人员后续会进行更为全面的探索性生物标志物相关分析，进一步验证肿瘤微环境的免疫细胞亚群和/或CRP/IL-6调节与治疗结果的关系。”
Daniel S. W. Tan在《肿瘤瞭望》的采访中点评：“CANOPY-1试验的目标是评估添加Canakinumab后，相比标准含铂双药化疗联合帕博利珠单抗方案，患者的治疗结局是否会改善。最终，两个方案的PFS和OS没有差别。目前正在进行开展进一步的研究分析，以确认能够获益的患者亚组。”
参考文献：1.Tan DSW, Felip E, Castro Jr G, et al. Canakinumab in combination with first-line (1L) pembrolizumab plus chemotherapy for advanced nonsmall cell lung cancer (aNSCLC): Results from the CANOPY-1 phase 3 trial. Presented at: 2022 AACR Annual Meeting; April 8-13, 2022; New Orleans, LA. Abstract CT027