“小柯”是一个科学新闻写作机器人，由中国科学报社联合北京大学高水平科研团队研发而成，旨在帮助科学家以中文方式快速获取全球高水平英文论文发布的最新科研进展。
《细胞—干细胞》：Volume 25 Issue 3
● 功能性肾脏类器官的建立
新加坡南洋理工大学Yun Xia、Jia Nee Foo和美国Salk研究所Juan Carlos Izpisua Belmonte合作建立了一个高效且灵活的分化方法，将人多能干细胞分化为3D的肾脏类器官。
这些肾脏类器官具有肾单位状的分段结构，并且有丰富的De novo血管网络。2019年9月出版的《细胞—干细胞》发表了这项成果。
研究人员建立了一个多功能的方法，用于生成含有血管的三维（3D）肾脏类器官。
研究者采用动态调节WNT信号传导来控制近端与远端肾单位节段的相对比例，产生相关水平的血管内皮生长因子A（VEGFA）以定义驻留的血管网络。
通过单细胞RNA测序确定了肾单位祖细胞作为肾血管的潜在来源。这些肾脏类器官在植入后经历进一步的结构和功能成熟。
使用这个肾脏类器官平台，研究者建立了常染色体隐性多囊肾病（ARPKD）的体外模型，其囊性表型可通过基因校正或药物治疗有效预防。
该研究为研究人类肾脏发育，模拟疾病发病机制以及进行患者特异性药物验证提供了新途径。
据了解，人类多能干细胞衍生的肾脏类器官重塑了肾脏发育过程和组织结构，但其含有内在的局限性，例如缺乏血管管系统和功能性，这极大地妨碍了它们的应用。
相关论文信息：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30273-5
● 衰老过程中BM细胞的扩增机制获揭示
英国剑桥大学Simón Méndez-Ferrer团队发现了骨髓造血干细胞（HSC）生态位的重塑，在早衰或者生理衰老过程中促进骨髓（BM）细胞的扩增机制。该研究于2019年9月发表在《细胞—干细胞》上。
研究发现BM微环境促进过早衰或者生理衰老人群的骨髓细胞生成。在生理衰老期间，支持造血干细胞（HSC）的壁龛在骨附近减少但从远处扩增。
增加的BM中去神经支配的去甲肾上腺素促进β2-肾上腺素能受体（AR）-白细胞介素-6依赖的巨核细胞生成。β3-AR-Nos1活性降低与骨内膜细胞减少，和巨核细胞与窦状隙的附着有关。
然而，用β3-AR激动剂长期治疗早衰小鼠可减少早期骨髓和HSC扩增，并恢复HSC与巨核细胞的近端关联。
因此，BM龛的正常衰老或者早衰促进骨髓扩增，并且可以通过靶向微环境来改善。
研究人员表示，存在于BM中的HSC虽然在衰老期间累积但在功能上是受损的。然而，HSC-内在和外在衰老机制仍然存在争议。巨核细胞促进邻近HSC的静止。
尽管如此，在病理或者自然衰老过程中，巨核细胞与HSC是否发生相互作用变化尚不清楚。Hutchinson-Gilford早衰综合征可以概括出生理性衰老的特征，但这些特征是否由干细胞或生态位细胞改变引起，尚不清楚。
相关论文信息：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30271-1
● 利用氧化还原能消灭p53突变的细胞
英国威康桑格研究所Philip H. Jones小组在研究中取得进展。他们发现通过操控氧化还原，能够在正常食管中去除p53突变细胞。这一研究成果2019年9月发表在国际学术期刊《细胞—干细胞》上。
研究人员推测，改变对突变细胞群的选择压力可能导致它们增多或减少。
研究人员通过测试低剂量电离辐射（LDIR）引起的氧化应激对转基因小鼠食道中的野生型和p53突变细胞的影响来检验该假设。
研究人员发现LDIR导致野生型细胞停止增殖和分化。p53突变细胞对LDIR不敏感，并且在暴露后超越野生型细胞。
值得注意的是，抗氧化剂治疗和LDIR的结合能够逆转这种作用，从而促进野生型细胞增殖和p53突变体分化，进而减少p53突变群体。
因此，p53突变细胞可以通过调控氧化还原使其从正常食管中减少，这表明外部干预可用于改变衰老组织的突变情况。
据悉，随着人类年龄的增长，正常组织（如食管上皮）成为突变克隆的拼凑物。一些突变在正选择下，得到超过野生型细胞竞争优势。
相关论文信息：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30275-9
● TNF-α协调造血干细胞和骨髓再生
美国哥伦比亚大学欧文医学中心Emmanuelle Passegué研究组的最新研究，揭示了肿瘤坏死因子α（TNF-α）协调造血干细胞（HSC）生存和骨髓再生机制。相关论文于2019年9月发表在《细胞—干细胞》上。
研究发现TNF-α对HSC和祖细胞的作用不同，促进造血清除和再生。
研究人员表示，在诱导骨髓祖细胞凋亡的同时，TNF-α通过激活强大且特异性的p65-核因子κB（NF-κB）依赖性基因程序来促进HSC存活和骨髓分化。
该程序主要阻止坏死性死亡而不是细胞凋亡，诱导免疫调节功能，并将HSC用于骨髓细胞生产。
这些TNF-α驱动的机制对HSC对炎症应激的应答至关重要，但也在老年和恶性HSC中被劫持。
研究结果揭示了几种TNF-α介导的HSC独特的促存活机制，突出了坏死作用在HSC杀伤中的重要作用，并确立了TNF-α是HSC的主要促存活和促再生因子。
据了解，炎症通过受损细胞的清除和干细胞活化来协调组织再生。HSC在炎症应激下存活，可以杀死其他血细胞，但这种作用背后的机制仍然知之甚少。
相关论文信息：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30223-1
● 胃峡部干细胞的特性被发现
韩国庆北科技大学Jong Kyoung Kim以及英国剑桥大学Bon-Kyoung Koo、Benjamin D. Simons团队合作，发现了成年人胃峡部干细胞的特性和动力学。相关论文2019年9月发表在《细胞—干细胞》上。
基于无偏倚的遗传标记和生物物理模型，研究显示，腺体被划分为两个独立的区域，缓慢循环的干细胞区域维持基部；活跃循环的干细胞区域，通过“间断的”中性漂移动力学过程维持坑-峡部-颈部区域。
基于Stmn1和Ki67表达的独立谱系示踪证实，快速循环的峡部干细胞（IsthSCs）维持了坑-峡部-颈部区域。
最后，单细胞RNA测序(RNA-seq)分析用于定义单个循环IsthSC群体的分子特性和谱系关系。这些结果确定了IsthSCs的特性和功能。
据介绍，胃体上皮是胃肠道最厚的部分并且快速更新换代。
目前已有几种用于峡部和基部区域的胃体干细胞的标记物，然而，峡部干细胞(IsthSCs)的特性和不同干细胞群之间的相互作用仍然存在争议。
相关论文信息：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30306-6
● 不同的分子轨迹会聚诱导细胞原始多能性
英国剑桥大学José C.R. Silva研究团队发现了不同的分子轨迹会聚，诱导细胞原始多能性。相关论文发表在2019年9月出版的《细胞—干细胞》上。
研究通过转录和机制上不同的途径，获得原始多能性干细胞。
从植入外胚层干细胞（EpiSCs）开始，一种途径在原始多能性诱导之前进入中胚层状态，而另一种途径短暂地模拟早期内部细胞团，并相应地获得更大的发育潜力。
这些途径利用不同的信号传导网络和转录因子，但随后汇聚于相同的原始终点，在身份转变的潜在机制中显示出令人惊讶的灵活性，并表明原始多能性是能被多种因素诱导的状态。
通过精确表达Oct4作为一个统一的、主要的和充分的特征，来协调这些途径差异。
研究表明，这种“转换因子”的微调调控提供了多维获取原始多能性的途径，为理解细胞身份转换提供了一个概念框架。
研究人员表示，了解细胞身份转变是如何发生的，以及相同的起始状态和结束状态之间是否存在多条路径，是被广泛关注的问题。
相关论文信息：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30307-8
《细胞》：Volume 178 Issue 6
● H2A.Z蛋白的单氨基酸改变影响疾病
近日，美国斯坦福大学医学院Joanna Wysocka及其研究团队揭示了单一氨基酸的改变，是H2A.Z蛋白在人类综合征中发挥独特作用的原因。相关论文发表在2019年9月5日出版的《细胞》上。
研究人员发现Floating-Harbor综合征（FHS）相关的突变导致了SRCAP核定位的丧失，改变了人类体外模型和非洲爪蟾胚胎中的神经嵴基因程序，并导致了颅面缺陷。
这些缺陷由两种H2A.Z亚型中的一种介导，即H2A.Z.2，其敲低能够模拟FHS表型，而其过表达则能够挽救FHS表型。
H2A.Z.2的选择性拯救由H2A.Z亚型S38/T38之间的三个氨基酸差异之一所赋予。
研究人员进一步发现H2A.Z.1和H2A.Z.2基因组富集模式在质量上相似，但在数量上不同，H2A.Z.2掺入富含AT的增强子并且其相关基因的表达均对SRCAP截短敏感。
总而言之，这些研究结果阐明了人类综合症的潜在机制，并揭示了H2A.Z亚型在发育过程中的选择性功能。
研究人员表示，FHS的发展由SRCAP基因中的杂合截短突变引起；SRCAP是编码染色质重塑复合物的基因，其介导组蛋白变体H2A.Z的掺入。
相关论文信息：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30890-6
● 替代启动子的工作机制获揭示
新加坡基因组研究所Jonathan Göke研究组通过对大量癌症转录组分析，发现了替代启动子的普遍调控机制。该研究于2019年9月5日发表于国际学术期刊《细胞》。
研究人员利用来自18,468个癌症和正常样品的RNA-seq数据进行活性启动子的推断，证明替代启动子是特定背景下转录调节的主要调控者。
研究者发现启动子在组织，不同癌症类型和患者中失调，影响了已知的癌症基因和新的候选基因。
对于具有独立调节启动子的基因，研究证明启动子活性提供了比基因表达更准确的患者存活预测指标。
该研究表明，活跃启动子的动态变化塑造了癌症转录组，为进一步探索调节机制与癌症转录异常的相互作用开辟了新的思路。
据介绍，大多数人类蛋白质编码基因受多种不同启动子的调控，这表明启动子的选择与其转录水平同样重要。
然而，尽管全基因组转录的改变被认为是癌症的一个决定性特征，但替代启动子的功能仍然未知。
相关论文信息：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30906-7
● ChAHP复合物在染色质环化中的功能
瑞士弗瑞士里德里希·米舍尔生物医学研究所Marc Bühler、Lucas J.T. Kaaij、Fabio Mohn等研究人员发现，ChAHP复合物在SINE扩增来源的CTCF位点抵消染色质环化。2019年9月5日，国际知名学术期刊《细胞》发表了这一成果。
研究人员发现ChAHP复合物（由CHD4、ADNP、HP1组成）与CTCF竞争一组共同的结合模体。
在Adnp基因敲除细胞中，在通常由ChAHP结合的位点处形成新的绝缘区域，而近端经典边界则被削弱。
这些数据揭示了CTCF介导的DNA环化由不同的锌指蛋白复合物调节。
值得注意的是，ChAHP结合的位置主要位于较少分化的SINE B2转座元件中。
这表明ChAHP维持进化上保守的空间染色质组织是通过缓冲经过SINE扩增出现的新型CTCF结合位点来实现的。
研究人员表示，CCCTC结合因子（CTCF）和cohesin是三维染色质组织的关键参与者。
由CTCF划分的拓扑相关结构域（TAD）在物种之间非常保守，尽管全基因组CTCF结合在转座子介导的模体扩增后基本上变得不同。
因此，CTCF共有模体不能很好地预测TAD，并且其他因子必须调节CTCF结合以及随后的TAD形成。
相关论文信息：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30895-5
合作事宜：market@stimes.cn
投稿事宜：tougao@stimes.cn