作者：洲清河
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腹痛、肠穿孔——可能是罕见的单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤，那这类淋巴瘤来自于哪儿，怎么来的，预后如何，临床中我们应该如何去应对？
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定义
单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤(monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma, MEITL)是一种临床罕见的原发于肠的T细胞淋巴瘤，起源于肠上皮内淋巴细胞，具有高度侵袭性，第一例由Chott等人报告，其组织学表现以单一的具有上皮性的中型至大型淋巴瘤细胞增殖为特点，与麦麸过敏或乳糜泻等肠病无关，且好发于亚洲人，最开始世界卫生组织（WHO）肿瘤分类中将其命名为肠病相关性T细胞淋巴瘤单相型（Ⅱ型）（type II enteropathy-associated T cell lymphoma ，EATL)，后来由于发现它具有独特的组织形态学、免疫表型、遗传学及分子学改变，与EATL差别较大，故2016版WHO分类将其独立出来，更名为MEITL[1]。
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临床特点
该病好发于男性，中位年龄58岁。患者常表现为腹痛、肠穿孔、腹泻及肠梗阻，好发于空肠、回肠，也可原发于大肠，大部分为小肠单一病变，表现为肠粘膜多处溃疡性病变，出现肠穿孔、出血或梗阻等并发症[2]。
大多数病例通过手术切除后活检组织病理得以确诊，有少部分也可累及十二指肠、胃，偶见转移到肺、网膜及颈部淋巴结，极少部分病例可侵犯中枢[3]（见下图），有极罕见的病例可出现继发性皮肤受累，表现出多形性红斑临床特点，从而加大了临床诊断的困难性。除此之外，该病预后极差，其中位生存期仅为7个月。MEITL很少侵犯到体腔，恶性积液发生后的中位生存期更短，仅为1.5个月，虽然此类病例数很少，但恶性积液似乎是MEITL的不良预后因素[4]。
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病理特点
肿瘤病灶可单一或多发，通常伴有溃疡，在肿瘤中心可见大量淋巴细胞浸润肠壁，肿瘤细胞一般中等大小，形态较单一，核仁不明显，边缘有苍白或透明的细胞质。瘤细胞周边及远处黏膜区域都可见淋巴上皮病变现象，可见绒毛萎缩，隐窝上皮破坏，未见隐窝上皮增生。在大多数MEITL中，免疫组化表现为：CD2、CD3、CD7、CD8和CD56呈阳性，而CD4、CD5和CD30呈阴性，小部分患者可发生免疫表型变异而出现CD8和CD56呈阴性，有少数可弱表达CD20，此外还可表达TIA-1、GrB、MATK、SYK、TCRγ、TCRβ等，并且Ki-67增殖指数较高，为60%(20%～95%)[2]。
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基因特点
研究发现MEITL病因可能与基因变异有关，大多患者可检测到TCR基因的克隆重排，常见的基因变异有9q31.3、8q24、SETD2、1q、5q、7q、8q、JAK/STAT、RAS、GNAI2等，其基因变异大多与EATL是重叠的，但表达频率往往不同，越来越多的证据表明亚洲人MEITL更多来源γδT细胞，部分肿瘤细胞既不表达TCRβ，也不表达TCRγδ。
回顾文献分析，表观遗传失调和细胞信号异常激活可能是主要致病机制，既往报道的病例中大多数存在SETD2抑癌基因的改变和JAK/STAT通路激活，STAT5B在多达63％的患者中发生了改变，且SETD2的改变和JAK-STAT途径的突变在亚洲MEITL患者中常被发现。SETD2是一种组蛋白甲基转移酶，可特异性调节组蛋白H3蛋白（标记为H3K36me3）的第36个赖氨酸残基处的甲基化，SETD2介导的H3K36me3与DNA双链断裂、活性转录、同源重组修复和基因组稳定性相关。在既往报道的病例中发现，亚洲报道的病例大多数存在SETD2基因的改变[2,5]。
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鉴别诊断
结外NK/T细胞淋巴瘤：肿瘤区域常见坏死及围绕并破坏血管现象，瘤细胞形态多样，但缺乏MEITL典型的淋巴上皮病变现象。EBER常阳性，免疫组化：表达CD56，不表达CD103。
肠道外周T细胞淋巴瘤非特指型：肠病症状不明显，肿瘤细胞异型性较大，呈多形性，背景常见嗜酸性粒细胞、组织细胞及浆细胞浸润现象，肿瘤旁黏膜缺乏肠病相关改变，免疫组化：CD5-、CD56-、TIA-、CD103-、EBV-。
EATL：好发于北欧国家，有麦麸变态反应、乳糜泻、腹痛及吸收不良等肠病病史，肿瘤细胞形态多样，多表现为中等到大的多形性细胞，有明显的炎症背景，如可见不同程度的嗜酸性粒细胞、组织细胞、浆细胞、小淋巴细胞浸润，肿瘤旁肠病相关改变，如伴绒毛萎缩，隐窝上皮增生，固有层及上皮内炎细胞增多，通常不表达CD4、CD5及CD56，但表达CD3、CD7、CD103[2]。
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治疗及进展
MEITL尚无标准治疗方案，常建议手术后及时化疗，可选择CHOP、ICE、ESHAP方案，并且建议患者完全缓解后尽快行自体造血干细胞移植，但大多数患者局部复发和肠外受累的发生率很高，包括中枢神经系统[6]。计算机断层扫描（PET/CT）对于评估疗效用处不大，因为化疗和移植后肿块很快就消失了。最新研究显示，建议通过流式细胞术检测残留的淋巴瘤细胞来评估治疗效果[7]。
2011年，Romidepsin（罗米地辛）被美国食品药物监督管理局（FDA）批准用于外周T细胞淋巴瘤治疗，其缓解率从41%到58%不等，副作用较大。最近在新加坡的一个MEITL异种移植研究模型中发现，罗米地辛与STAT-5抑制剂Pimozide（匹莫齐特）具有协同作用，在减少罗米地辛剂量后，与匹莫齐特联合，可以提高疗效，减少治疗MEITL和周围T细胞淋巴瘤的副作用[8]。
作者寄语
虽然MEITL为罕见病，但我们在临床工作中也不能放松警惕，当面对无明显原因的腹痛、肠穿孔患者，我们也要考虑患者是否有诊断为MEITL的可能，可别让它侥幸逃脱，成为漏网之鱼。
参考文献：
1. Swerdlow, S.H.; Campo, E.; Harris, N.L.; Jaffe, E.S.; Pileri, S.A.; Stein, H.; Thiele, J.; Arber, D.A.; Hasserjian, R.P.; Le Beau, M.M.; et al. WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues; IARC Press: Lyon, France; Paris, France, 2017.
2. 殷仁斌, 陈辉树, 郑鹤,等. 肠道多发单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤一例临床病理分析并文献复习[J]. 白血病·淋巴瘤, 2018, 27(12):758-760.
3. Morimoto Azusa,Fujioka Yosei,Ushiku Tetsuo et al. Monomorphic Epitheliotropic Intestinal T-cell Lymphoma Invades Brain.[J] .Intern Med, 2020,1-2.
4. Pan Shien-Tung,Wang Ren Ching,Su Ying-Zhen et al. Lymphomatous effusion of monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma is characterized by azurophilic granules and is a dismal sign: Report of two new cases with literature review.[J] .Diagn Cytopathol, 2021, undefined: undefined.
5. Tomita Sakura,Kikuti Yara Yukie,Carreras Joaquim et al. SETD2Monomorphic Epitheliotropic Intestinal T-Cell Lymphoma in Asia Frequently Shows Alterations.[J] .Cancers (Basel), 2020, 12(12):1-11.
6. Yi Jun Ho,Lee Gyeong-Won,Do Young Rok et al. Multicenter retrospective analysis of the clinicopathologic features of monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma.[J] .Ann Hematol, 2019, 98: 2541-2550.
7. Umino Akihisa,Kubota Yasushi,Honda-Yoshigai Miho et al. Monitoring of tumor cells by flow cytometry permits rapid evaluation of disease progression in monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma.[J] .Cytometry B Clin Cytom, 2020, 1-3.
8. Huang Dachuan,Lim Jing Quan,Cheah Daryl Ming Zhe et al. Whole-genome sequencing reveals potent therapeutic strategy for monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma.[J] .Blood Adv, 2020, 4: 4769-4774.