患者C，30多岁，患有炎症性肠病已经十多年了，这个疾病影响了他的生活质量，也影响了他的心情。唉，不幸的是，他还患有肝病，这种肝病叫做原发性硬化性胆管炎。他的肠粘膜全结肠受累，炎症比较重，经常发作。他的肝功能持续性的不好，有的时候还会出现黄疸。两个疾病加在一个人身上，这种感受是可想而知的。他是个乐观的人，坚持治疗，坚持随访，也坚持工作，好好生活。真的非常同情这个患者，同时也非常敬佩他。目前，他的病情还比较平稳。
今天我们这里想说说，炎症性肠病和原发性硬化性胆管炎，了解一下这两个病的相关知识。
IBD是一类肠道慢性非特异性炎症性疾病，主要包括UC和CD。呈慢性过程，迁延不愈，临床常表现为慢性腹泻、腹痛、腹胀、粘液血便，甚至乏力、消瘦、中毒性巨结肠和结肠癌变等情况。
原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）是一种可累及胆管树所有节段的慢性、进展性、淤胆性肝脏疾病。
PSC与IBD常合并存在于一个人身上。西方国家人群中60%~80%的PSC患者合并IBD（以UC为主），亚洲国家PSC患者中合并IBD的比例相对较低，日本为34%，新加坡为20%，而IBD 患者中仅约8.1%在病程中合并PSC。
PSC合并IBD的临床表现不同于典型IBD，也不同于单纯的PSC，PSC合并IBD较IBD患者发生结直肠上皮内瘤变和结直肠癌的风险更高。因此，把这两种疾病一起来讲，主要是提醒临床医生要了解两病共存的发病机制和临床特点，治疗时兼顾，合理治疗，才能延缓病情进展，避免加速恶化。
原发性硬化性胆管炎（PSC）到底是一种什么样的疾病呢？我们一起来了解一下它的发病机制、临床表现、诊断及治疗等相关问题。
原发性硬化性胆管炎(PSC)是一种慢性胆汁淤积性肝病，以肝内和／或肝外胆管炎症和纤维化所致的多灶性胆管狭窄为特征。根据目前流行病学数据，PSC发病率为(0．9l～1.3)／10万，小胆管PSC发病率约为0.15／10万，其患病率以北欧国家最高，达16．2／lO万人。
多见于40～50岁男性，诊断年龄为30～40岁。约70％的患者合并炎性肠病(innammatory bowel disease，IBD)，以溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)为主。PSC发生恶性肿瘤的风险较高，累积胆管癌发生率可达20％，合并IBD者，25年累积结直肠癌发生率高达50％。该病从诊断至死亡或肝移植的生存期为10～22年。目前尚无有效的治疗药物，多数患者最终需要肝移植治疗，但移植后仍存在复发风险。近10年，多个国际学会和团体相继发布了PSC诊疗指南，中华医学会也发布了我国首部PSC诊疗专家共识，这些指南和共识的发布促进了全球PSC的规范化诊疗。但由于疾病发病机制不明，
临床表现多样，难以有效监测，准确诊断和系统管理仍较为棘手，亟待研发有效的治疗药物。
PSC的发病机制和病理生理学
PSC是一种受遗传和环境因素影响的复杂疾病。胆道微生物的免疫耐受被打可能与PSC的发病有关。
PSC的特征是炎症、纤维化和胆汁淤积相互作用。早期主要由自身免疫介导，但重复感染可能是导致疾病进展的重要因素，积极治疗重复感染和扩张显性狭窄是常用的比较有效的治疗方法。晚期PSC患者常发生门静脉高压。
胆道瘢痕形成导致门静脉压迫是出现门静脉高压的主要原因。
PSC进展为恶性肿瘤的风险较高，以胆管癌最多见，亦可见于结肠癌、胆囊癌、胰腺癌，肝细胞癌。
PSC的诊断
临床表现：PSC起病隐匿，临床表现多样，部分患者确诊时无任何临床症状，仅因查体或因患IBD行肝功能筛查时发现胆汁淤积指标或胆管影像学异常而就诊。现有的PSC诊疗指南均建议，对于有胆汁淤积生化表现和典型影像学表现者，在除外其他胆汁淤积病因的情况下，即可诊断。
血液检查：胆汁淤积性肝脏生化异常，碱性磷酸酶(ALP)、Y-谷氨酰转肽酶(transpeptidase，GGT)水平升高。ALP水平升高是诊断的敏感标志物，但无特异性。28％～40％的患者胆红素水平升高，一旦出现黄疸则提示预后不良。转氨酶水平一般正常，如果其水平显著升高，需考虑重叠自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)可能。
PSC缺乏具有诊断价值的自身抗体，尽管26％～94％的患者抗中性粒细胞胞质抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)阳性，但缺乏特异性，也与预后无关。抗核抗体(antinuclear-antibody，ANA)和平滑肌抗体(smooth muscle anti-body，SMA)阳性和／或免疫球蛋白(亚型)水平升高时，需注意排除AIH和免疫球蛋白G4(IgG4)相关疾病，同时也要警惕重叠综合征可能。PSC患者血清IgG4水平升高(IgG4+PSC)是否与疾病进程相关仍未确定。
影像学检查：胆管影像学检查在PSC诊断和鉴别诊断中具有重要地位。磁共振胰胆管造影(MRCP)作为诊断PSC的首选影像学检查方法。PSC的典型影像学表现为肝外和／或肝内胆管局限或弥漫性狭窄，呈串珠状、枯树枝样改变或假憩室样扩张。MRCP诊断PSC的敏感性为86％，特异性为94％。内镜逆行胰胆管造影(ERCP)是既往诊断PSC的金标准，但作为一项有创检查，其可导致多种严重并发症，如胰腺炎、细菌性胆管炎、穿孔、出血等，已不作为常规推荐。
尽管MRCP具有较高的诊断准确性和安全性，但其诊断早期PSC的敏感性可能劣于ERCP。欧洲消化内镜学会(ESGE)和欧洲肝病研究协会(
EASL)联合发布的PSC内镜应用指南指出，仅在高质量MRCP检查和肝活组织检查仍不能明确PSC诊断时，才考虑行ERCP，并需对ERCP的获益与风险进行详细评估。
肝活组织检查 PSC的典型病理学改变为胆管周围同心圆性洋葱皮样纤维化，但相对少见。肝活组织检查对于诊断PSC并非必须的。对于胆道影像学未见明显异常，但其他原因不能解释的PSC疑诊者，可行肝活组织检查进一步确诊或除外小胆管型PSC。此外，肝活组织检查有助于评估疾病活动度和分期，还可用于协助判断是否重叠其他疾病。
PSC的治疗
药物治疗目前尚无任何药物被证实能延长PSC患者的非肝移植生存期。熊去氧胆酸(UDCA)是目前研究最广泛的PSC治疗药物，但长期效果尚未明确，存在争议。早期使用低剂量UDCA(10～15 mg／kg)治疗PSC的研究和针对小胆管型PSC的研究均认为：UDCA有助于改善PSC患者的肝脏生化指标，但其在改善组织学进展和预后、减少并发症等方面尚缺乏证据。一项中等剂量UDCA(17～23 mg／kg)治疗PSC的随机安慰剂对照试验发现，尽管接受UDCA者在死亡或肝移植方面有下降趋势(7．2％：10．9％)，但在症状和肝脏生化改善、胆管癌发生及死亡或肝移植方面均与安慰剂组无差异。一项纳入了150例接受高剂量UDCA治疗的PSC患者的多中心研究，因UDCA组患者严重不良事件和主要终点事件(死亡、肝移植和静脉曲张)发生率较高而终止。荟萃分析结果认为UDCA对PSC无益处。同时也缺乏UDCA降低PSC患者癌症风险的证据。因此，多部指南均不推荐将UDCA作为初诊PSC患者的常规药物，并提出了高剂量(28～30 mg／kg)可能有害的警示，也不建议使用UDCA预防结直肠癌或胆管癌。由于肝移植在我国的推广尚存在困难，《原发性硬化性胆管炎诊断和治疗专家共识(2015)》建议：可对PSC患者尝试进行UDCA经验性治疗，但不推荐使用高剂量。目前尚无类固醇和其他免疫抑制剂可以改善PSC的证据。因此，各指南均不建议使用激素和免疫抑制剂治疗经典PSC，但对于合并AIH或IgG4相关硬化性胆管炎特征的患者，可以考虑使用。
PSC肠道微生态越来越受到关注，已成为重要的潜在治疗靶点。PSC患者菌群失调涉及上消化道和胆道，甚至粪便菌群、细菌和真菌均有参与。已有小样本研究表明，PSC患者接受粪菌移植是安全的，且菌群的多样性和ALP水平下降相关。
在抗生素治疗方面，使用万古霉素治疗的研究最多，虽有小样本研究表明万古霉素有助于改善PSC患者的肝脏生化指标，但尚不支持无胆管炎的患者使用万古霉素或其他抗生素。成纤维细胞生长因子类似物——NGM282可有效调节胆固醇介导的胆汁酸稳态。近期公布的NGM282治疗PSC的II期临床试验发现，NGM282能显著抑制胆汁酸合成，降低纤维化标志物水平，但对ALP水平无明显影响。
内镜治疗 PSC患者的显性狭窄被定义为胆总管狭窄<1．5 mm，或左右肝管狭窄<1 mm。显性狭窄的发生率为36％～50％，伴有显性狭窄的患者胆管癌风险增加，生存期缩短，内镜治疗能有效改善狭窄状态和患者预后，但确切作用尚不清楚。对有症状患者进行重复内镜干预(通常是内镜扩张±支架置入)已成为共识。多项指南均推荐球囊扩张优先于支架置入。然而，瑞典一项研究认为，胆汁淤积和黄疸波动是PSC的疾病特征，而非狭窄治疗后的结果。
有些狭窄不适合或不需要内镜干预。此类患者行ERCP前，应首先考虑保守、放射或外科(包括肝移植)治疗。若行ERCP，应注意排除胆管癌，并适时行活组织检查。因此，临床实践中需要特别关注：辨别显性狭窄的良／恶性至关重要，但比较困难。
目前的共识是：没有明显黄疸和／或即使存在明显肝外狭窄但未发生胆管炎者，应避免行ERCP，除非怀疑患有胆管癌。
肝移植治疗PSC接受肝移植者的预后较好。
欧洲肝移植登记中心报道显示，200l一2015年接受肝移植的患者1年、5年和10年生存率分别为91％、82％和74％。
PSC患者肝移植术后复发率为10％～40％。主要复发危险因素包括男性、术后出现全结肠和／或活动性结肠炎。尽管多数赞成术后使用三联免疫抑制方案，但目前没有证据表明单一或联合方案可以降低PSC复发风险。复发者治疗难度大，其中约50％需再次行肝移植。
并发症管理PSC患者易发生骨质疏松症、营养不良、脂溶性维生素缺乏、乏力、抑郁、瘙痒等。因此，应注意评估PSC患者的骨质疏松风险，有任何维生素缺乏证据，均应考虑多种维生素替代治疗。
目前尚无治疗PSC乏力和抑郁的药物，应积极寻找引起乏力的其他原因。
胆管癌是PSC最常见的死因，应定期监测。CAl99和癌胚抗原CEA可以提供线索，但因其缺乏敏感性和特异性，不适于筛查或确诊。PSC患者胆囊息肉恶变的可能性较大，即使息肉直径<lcm也可能恶变。2015年美国胃肠病学会(ACG)发布的PSC指南建议PSC患者胆囊息肉>8 mm时应行胆囊切除术。
但对于晚期肝硬化和门静脉高压者，应充分考虑手术切除的潜在风险。合并PSC和IBD的患者结直肠癌发病率较高，肝移植术后的结直肠癌风险也进一步增加(每年发生率为1％，可能与长期使用免疫抑制剂有关)。2019年BSG指南建议合并IBD的PSC患者每年行结肠镜检查和结肠活组织检查，未合并IBD者可每5年检查1次。PSC患者胰腺癌的发病率是普通人群的14倍，肝细胞癌的发病率则非常低。
为什么IBD与PSA常合并存在呢？
PSC合并IBD发病机制
目前PSC 合并IBD 的发病机制尚未完全明确，既往研究中提出了许多假说，包括“肠漏”“淋巴细胞归巢”和“肠源抗原”等发病假说，但均不能完全解释PSC 合并IBD 的发病特点。近年来随着“肠肝对话”研究的深入，目前主要基于肠-肝轴从微生态学、遗传学和免疫学角度试图阐明其发病机制。
１． 肠道微生态：随着研究技术手段的提高，发现PSC患者的肠道菌群与正常人群是不一样的。患者的肠道菌群多样性降低，比例失衡，可能与PSC与IBD合并存在的发病基础。
２． 遗传因素：多种遗传相关研究显示PSC的易感基因与适应性免疫有关。PSC 与IBD 致病基因存在重叠但仍有不同，PSC 的致病基因中仅一半与IBD 相关，提示PSC 合并IBD 可能是一种区别于IBD 的独特表型。全基因组遗传相关性分析进一步显示在UC 和CD 患者中，PSC 与UC 的遗传学更为相似，提示PSC 合并IBD 可能与UC 有共同的遗传因素。
３． 免疫因素：PSC 患者肝活组织检查示汇管区可见Ｔ淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞，以T淋巴细胞为主。遗传角度显示PSC 易感基因多与适应性免疫有关，其中与人类白细胞抗原（ＨＬＡ）具有强相关性。研究发现，PSC 合并IBD 患者肠道与肝脏Ｂ细胞克隆型重叠达8.3%，Ｔ 细胞克隆型重叠达8.7%，明显高于正常配对肠道和肝脏组织，提示PSC 合并IBD 患者可能基于肠-肝轴存在相似抗原诱导相同克隆来源淋巴细胞发挥作用。另一方面，淋巴细胞归巢异常在PSC 合并IBD 发病中可能起到重要作用。肠道淋巴细胞归巢主要依赖于肠道特异性内皮黏附分子，如黏膜选址素细胞黏附分子（MSdCAM1）和CC家族趋化因子配体(CCL25）等，正常情况下肝脏并不表达此类黏附分子而在炎症状态下表达，引起肠源性整合素a4b7 和CC 家族趋化因子受体（CCR9）阳性效应淋巴细胞异常归巢，从而导致肝和胆管细胞损伤。
IBD与PSA合并存在的临床表现
PSC 是一种进展性疾病，从肝内外胆管炎症、胆管纤维化、肝硬化、肝功能衰竭直至死亡。患者可表现为胆汁淤积相关肝酶指标升高和（或）胆汁淤积症状。磁共振胰胆管造影特征性改变包括胆道系统呈多灶性狭窄、节段性分布、串珠状排列等是确立PSC诊断的主要依据。对于典型PSC 患者，肝脏活组织检查并非诊断必须，主要用于诊断小胆管型PSC。PSC 病理表现包括胆管周围纤维组织增生、呈同心圆性、洋葱皮样纤维化。
PSC 患者多合并UC，两者疾病表现均呈现波动性，但疾病的表现并不平行，可谓“此起彼伏”。
当PSC 合并UC 时，肠道组织学炎症较轻，病变为全结肠受累，以右侧结肠炎为主，包括直肠豁免和倒灌性回肠炎。结肠炎镜下可见慢性、活动性、轻度结肠炎，组织结构紊乱、固有层增厚，可见嗜酸性粒细胞等炎症细胞浸润；偶见隐窝炎，隐窝脓肿不常见，未见重度黏膜糜烂或溃疡。PSC 合并UC 患者易患结直肠肿瘤。PSC 轻度肝脏受累患者，肠道异型增生和结肠肿瘤发生率更高，提示PSC 疾病严重程度与肠道表现并不一致。PSC疾病预后与IBD分型有关，PSC 合并UC 患者较PSC 合并CD 患者、单纯PSC 患者行肝移植或死亡的风险增高。
鉴于此，PSC 合并IBD 肠道表现多为无症状缓解状态，但易患结直肠肿瘤，因此行结肠镜检查对PSC患者十分必要。国内外共识推荐，对于PSC 确诊患者，建议行结肠镜并行活组织检查评估结肠炎情况；经肠镜或组织学诊断为结肠炎的患者，建议每年复查结肠镜；无结肠炎表现者，每3~５年行1次结肠镜检查。
IBD与PSA合并存在的治疗
目前内镜治疗或肝移植可使胆管严重狭窄或肝硬化失代偿期的PSC 患者获益，但是针对PSC 尚缺乏证实有效的治疗药物。国内外共识不推荐UDCA用于PSC 的常规治疗，对于已使用UDCA的患者，大剂量（＞28mg.kg/d）UDCA疗效欠佳且可能增加结肠肿瘤发病风险。
免疫抑制剂包括布地奈德、泼尼松龙、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、他克莫司等对PSC疗效并不确定，探索有效的PSC和PSC合并IBD治疗药物仍至关重要。
１． 新型UDCA：24-去甲熊去氧胆酸（nor UDCA）是UDCA的Ｃ23同系物。动物实验研究显示nor UDCA 可缓解PSC模型Mdr2-/-小鼠的胆管纤维化。小鼠的胆管纤维化。随机、双盲临床
Ⅱ期研究显示PSC患者服用nor UDCA３个月后药物耐受性良好，患者的ＡＬＰ 水平明显降低且呈剂量依赖性，部分患者２周内即可出现药物应答，对皮肤瘙痒和ＩＢＤ 疾病活动度无明显影响，显示出一定的应用前景。但是对于进展期PSC患者能否耐受nor UDCA、长期使用的不良反应、nor UDCA疗效等仍有待于Ⅲ期临床研究验。
2． 抗生素：使用万古霉素后ALP水平降低65.6%，IBD相关症状（腹泻、血便、腹痛、恶心和呕吐）明显改善。对传统治疗无应答的3例PSC合并UC患者经万古霉素小剂量维持治疗15.3~49.2个月，患者UC 症状均达到临床和内镜下缓解，肝酶指标也有所改善。提示万古霉素对PSC 和PSC 合并IBD长期维持显示出较好的疗效，其机制可能与直接影响肠道菌群和（或）间接调节胆汁酸代谢，激活调节性Ｔ细胞和调节肠道黏膜免疫有关。
３． 粪菌移植：粪菌移植可增加肠道菌群多样性，重建肠道菌群平衡以维持肠道上皮完整性，抑制炎症，调节胆汁酸代谢等。
４． 生物制剂：维得利珠单抗（Vedolizumab，VDZ）是重组人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，其选择性结合整合素a4b7，特异地抑制α４b7+淋巴细胞与其天然配体MAdCAM1的相互作用，目前被批准用于IBD 的治疗，安全性优于传统TNFa拮抗剂。黏附分子MAdCAM1在肠源性a4b7 ＋CCT9＋效应淋巴细胞迁移至肝脏引起胆管细胞损伤中起到重要作用，推测ＶＤＺ 可能对PSC 有较好的疗效。目前研究未发现ＶＤＺ 能有效抑制PSC 进展并维持缓解，但对于PSC 合并IBD 患者维持肠道黏膜愈合疗效较好，提示其可能对于缓解PSC 合并IBD 患者肝脏移植后的肠道症状具有一定的临床价值。
PSC是一个比较难缠的疾病，IBD也不是一个好治的疾病，两种疾病共患，真是雪上加霜，使得肝脏、肠道病情的转归更加复杂，难以预测。
疾病的复杂性，人体的复杂性，使得医学总是不能给出一个肯定的答案，总是在摸索中前行。还好， 医疗技术进步了，医学专家们殚精竭虑，为了人类的健康事业，积极探索发病机制，诊疗方法，相信终归是会战胜病魔的。
希望好的有效的治疗新方法出现，让患者C的疾病有药可用，用了能好，那样患者C就真正得救了。
参考文献：
原发性硬化性胆管炎与炎症性肠病的“恩与怨”，中华消化杂志2020年4月第40卷第4期 Chin J Dig，April2020，Vol.40,No.4
原发性硬化性胆管炎诊治进展 《中国医学前沿杂志(电子版)》2020年第12卷第2期